فيرينج تقدّم تحليلات جديدة حول فعالية وأمن وبيانات تكوين الميكروبيوم لعلاج آر بي إكس 2660 (RBX2660) الحيويّ التجريبي الحيّ القائم على الميكروبيومات خلال أسبوع أمراض الجهاز الهضمي لعام 2022

(بزنيس واير) - أعلنت اليوم شركة "فيرينج فارماسوتيكالز" أنّها ستقدّم أربعة ملخصات علميّة خلال أسبوع أمراض الجهاز الهضمي لعام 2022 والتي تُميّز بشكل إضافي "آر بي إكس 2660" (RBX2660)، وهو علاجٌ حيويّ حيّ تجريبي  الأول من نوعه قائم على الميكروبيومات تمت دراسته لتقديم مجموعة واسعة من الميكروبات المتنوّعة للأمعاء من أجل خفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة بعد العلاج بالمضادات الحيوية.

يحتوي هذا البيان الصحفي على وسائط متعددة. يمكنكم الاطلاع على البيان كاملاً عبر الرابط الالكتروني التالي: https://www.businesswire.com/news/home/20220524005036/en/

هذا وقد تولى اثنان من هذه الملخصات معاينة البيانات المأخوذة من البرنامج السريري الخاص بتجربة "بانش سي دي" (PUNCH CD) وتضمّنا تحليلات للمجموعات الفرعية حول إمكانات نجاح العلاج باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) في خفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة بشكل ثابت وآمن عند البالغين، بغض النظر عن خصائص بياناتهم الأساسية عند بداية التجربة.

وتضمّن المُلخّص العلمي الأول (العلاج باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) مقابل الدواء الوهمي لخفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة: تحليل المجموعات الفرعية: رقم الجلسة 892)، وهو عرض شفهي، تحليلاً للمجموعات الفرعية للبيانات المتكاملة التي تمّ الحصول عليها من مجموعة عشوائية من المشاركين  الذين تلقوا جرعة واحدة من علاج التعمية "آر بي إكس 2660" (RBX2660) (ويبلغ عددهم 221 مشاركاً)، أو العلاج بالدواء الوهمي (ويبلغ عددهم 131 مُشاركاً) في تجربتَي "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2) و"بانش سي دي 3" (PUNCH CD3). وأظهر التحليل أنّ المشاركين الذين تلقّوا علاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) أظهروا نجاحاً أكبر للعلاج الناجح مقارنةً بأولئك الذين تلقوا العلاج بالدواء الوهمي (68.3 في المائة مقابل 55.0 في المائة على التوالي؛ القيمة الاحتمالية تساوي 0.012(. وتم تعريف العلاج الناجح بأنه العلاج الذي لا يحدث فيه أي تكرار للعدوى لمدة ثمانية أسابيع بعد العلاج. كما لم تتم ملاحظة أي اختلافات في العلاج الناجح على أساس العمر، والجنس، والعرق، والانتماء، وجغرافيا الموقع، وعدد النوبات السابقة من عدوى المطثية العسيرة المتكررة، أو مدة استخدام المضادات الحيوية قبل المشاركة في الدراسة (القيمة الاحتمالية أقل من 0.05).

وقال بول فيويرشتات، الطبيب والزميل في الكلية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي، والزميل في الرابطة الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي، وفي كلية الطب بجامعة ييل، في هذا السّياق: "إن تأثير العلاج المتسق باستخدام دواء ’آر بي إكس 2660‘ (RBX2660) الذي لوحظ في الدراسة، بغض النظر عن عوامل الخطر المرتبطة بالتكرار مثل التقدم في السن، والجنس الأنثوي، واستخدام المضادات الحيوية والظروف الأساسية، يوضّح إمكانية نجاح علاج ’آر بي إكس 2660‘ (RBX2660)  في خفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة لدى مجموعة واسعة من المرضى". وأضاف: "بالاقتران مع البيانات العامة المرتبطة بعلاج ’آر بي إكس 2660‘ (RBX2660) المُقدّمة خلال أسبوع أمراض الجهاز الهضمي، تدعم هذه النتائج بشكل أكبر الفعالية والسلامة المحتملة لـهذا العلاج لدى المرضى الذين يعانون من عدوى المطثية العسيرة المتكرّرة".

وضمّ تحليل المجموعة الفرعية الثاني (نجاح علاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) في خفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة لدى المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة مستبطنة؛ رقم الملصق "إس يو 1600") عدداً من المشاركين في مجموعة تجربة "بانش سي دي 3" (PUNCH CD3) لدراسة تحليل النية لعلاج المرضى المُعدّلة (يبلغ عددهم 262 مشاركاً) والذين تمّ تصنيفهم طبقياً بحسب أمراض الاعتلال المُباشر الخفيفة (يبلغ عدد المصابين بها 107 مشاركاً)، والمتوسّطة (يبلغ عدد المصابين بها 71 مشاركاً)، والشديدة (يبلغ عدد المصابين بها 84 مشاركاً) بناءً على درجات معيار تشارلسون للاعتلال المشترك. وتجدر الإشارة إلى أنّ معيار تشارلسون للاعتلال المشترك يتألف من عددٍ من حالات الاعتلال المصاحبة - من قبيل مثل أمراض القلب، والأوعية الدموية، وأمراض الأوعية الدموية الدماغية، وأي نوع من أنواع السرطان، وداء السكري، وأمراض الكبد أو الكلى وغيرها - ويوفر تقديراً لخطر الوفاة على المدى الطويل. وتعني الدرجات الشديدة بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك خطر مرتفع للوفاة. كما تعرّض المشاركون الذين يعانون من حالات اعتلال متوسّطة وشديدة بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك لنوبات أكثر من عدوى المطثية العسيرة مقارنةً بأولئك الذين يعانون من حالات مرضية خفيفة.

وعبر جميع المجموعات الفرعية لمعيار تشارلسون للاعتلال المشترك، فقد أظهر المشاركون الذين تلقوا العلاج باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) نجاحاً متّسقاً وأكبر في العلاج مقارنةً بأولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي. إذ بلغت النسبة المئوية للمرضى الذين حققوا نجاحاً في العلاج باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) مقابل الدواء الوهمي، على التوالي، 76.5 في المائة مقابل 71.8 في المائة (درجة اعتلال خفيفة بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك)، و68.0 في المائة مقابل 57.1 في المائة (درجة اعتلال متوسّطة بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك)، و67.8 في المائة مقابل 52.0 في المائة (درجة اعتلال شديدة بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك). وقد ارتفع الفرق الواضح في معدلات نجاح العلاج باستخدام كلّ من دواء"آر بي إكس 2660" (RBX2660) والدواء الوهمي تزامناً مع ارتفاع عبء الاعتلال المشترك (إذ بلغ 5 في المائة لمعدل الاعتلال الخفيف، و11 في المائة لمعدل الاعتلال المتوسّط، و16 في المائة لمعدّل الاعتلال الشديد).

وكانت معظم الآثار الجانبية المُرتّبة عن العلاج خفيفة أو معتدلة، بغض النظر عن الأمراض المصاحبة الأساسية. وكانت الأحداث الضائرة الخطيرة نادرة وحصلت بنفس النسبة عند جميع المشاركين، بغض النظر عن العلاج الذي تلقّوه أو الأمراض المصاحبة الأساسية. إذ تعرّض أحد المشاركين، والذي كان قد أظهر اعتلالاً شديداً بحسب معيار تشارلسون للاعتلال المشترك وتلقّى العلاج بدواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660)، لحدث ضار أدى إلى وفاته، غير أنّ الوفاة والتفاعلات الضائرة لم تكن مرتبطةً بدواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) أو إدارته.

عروض إضافية في أسبوع أمراض الجهاز الهضمي لعام 2022

تمّ تقديم أدلة إضافية من برنامج التطوير السريري لعلاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) في ملخّصين منفصلين.

تضمّن أحد المُلخّصين (توافق استعادة الميكروبيومات وأحماض الصفراء في التجارب السريرية الثلاثة لعلاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) لعدوى المطثية العسيرة المتكررة: تحليل مشترك؛ رقم الملصق "إس يو 1596")، والذي تمّ تقديمه في "ملصق مميز"، عينات من براز الأشخاص الذين شاركوا في تجربتَي "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2) و"بانش سي دي 3" (PUNCH CD3)، وتجارب "بانش أو إل إس" (PUNCH OLS) مفتوحة التسمية. وتم تحليل العينات لقياس تنوع الميكروبيومات وتحولات تكوين الميكروبيومات من القيمة الأساسية التي سُجّلت عند بداية التجربة حتى 8 أسابيع بعد العلاج. وعند الأشخاص المستجيبين للعلاج في جميع التجارب الثلاثة، حدث تغيّر في تنوع وتكوين الميكروبيومات بالنسبة إلى القيمة الأساسية، مع تحولات أكبر لدى المستجيبين الذين تلقوا علاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) مقارنة بأولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي. وعلى وجه التحديد، أظهر العلاج باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) زيادة في الوفرة النسبية لفئتين مهمتين من البكتيريا المفيدة -   وهما العصوانيات والمطثيات - وانخفاض الوفرة النسبية لبعض الفئات التي يمكن اعتبارها ضارة، من قبيل بكتيريا متقلبات غاما والعصيات. كما أظهرت تجربتا "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2) و"سي دي 3" (PUNCH CD3) أنّ تركيبة أحماض الصفراء تحولت بشكل جذري من هيمنة أحماض الصفراء الأولية إلى هيمنة أحماض الصفراء الثانوية بعد المعالجة. تجدر الإشارة إلى أنّ هذا التحليل هو التحليل التجريبي الأول والأكبر من نوعه الذي يُنفّذ على مختلف التجارب السريرية لتغيرات الميكروبيومات والتغييرات الأيضية بعد العلاج القائم على الميكروبيات.

أما الملخص الآخر (فترة تكرار العدوى لدى المرضى الذين يعانون من عدوى المطثية العسيرة والذين خضعوا لعلاج باستخدام الدواء الوهمي أو دواء "آر بي إكس 2660"؛ رقم الملصق "إس يو 1608") من تجربة "بانش سي دي 3" (PUNCH CD3) المحورية، فاستكشف الاحتمالية التراكمية للإصابة مجدداً بعدوى المطثية العسيرة، والتي تم تحديدها على أنها عدد الأيام من تاريخ الخضوع لعلاج الدراسة إلى تاريخ التقييم الأول الذي يشير إلى وجود إسهال مُصاحب لعدوى المطثية العسيرة واختبار السموم الإيجابي. وفي هذه التجربة، أظهر 35 في المائة (30/85) و27 في المائة (47/177) من المشاركين احتمالاً للإصابة مرة أخرى بعدوى المطثية العسيرة بعد ثمانية أسابيع من تلقي علاج التعمية باستخدام الدواء الوهمي ودواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) على التوالي. إذ تمت الإصابة مجدداً بعدوى المطثية العسيرة في الأسبوعين الأوّلين الذين تبعا العلاج – ففي الأسبوع الأول، بلغت النسبة التراكمية للإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة نحو 18 في المائة لدى الأشخاص الين تلقوا الدواء الوهمي و14 في المائة لدى الأشخاص الذين تلقوا دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660)، وفي الأسبوع الثاني، بلغت النسبة التراكمية للإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة نحو 27 في المائة لدى الأشخاص الين تلقوا الدواء الوهمي و19 في المائة لدى الأشخاص الذين تلقوا دواء "آر بي إكس 2660 (RBX2660). وبلغت الفترة الزمنية لإصابة 25 في المائة على الأقل من المشاركين بالعدوى مجدداً (النسبة المئوية الخامسة والعشرون لتقدير كابلان ماير) نحو 14 يوماً لدى الأشخاص الذين تلقوا الدواء الوهمي و30 يوماً لدى الأشخاص الذين تلقوا دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660)، ما يشير إلى أنّ الإصابة بالعدوى مجدداً قد حدثت في وقتٍ أبكر لدى استخدام الدواء الوهمي خلال الشهر الأول. تجدر الإشارة إلى أنّ هذه النتيجة تتوافق مع النتائج التي لوحظت في تجربة "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2). كما تمتّع دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) باحتمال تراكمي أقل للإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة بعد مرور ثمانية أسابيع مقارنةً بالدواء الوهمي.

لمحة عن عدوى المطثية العسيرة

تُعدّ عدوى المطثية العسيرة (المعروفة أيضاً بـ "سي دي آي" CDI) مرضاً خطيراً ومميتاً يصيب الأفراد في جميع أنحاء العالم. وتسبب بكتيريا المطثية العسيرة أعراضاً موهنة مثل الإسهال الشديد والحمى وألم المعدة وفقدان الشهية والغثيان والتهاب القولون¹. وقد أعلنت مراكز مكافحة الأمراض واتقائها في الولايات المتحدة الأمريكية ("سي دي سي") أن عدوى المطثية العسيرة تشكّل تهديداً للصحة العامة وتتطلب إجراءات عاجلة وفورية. ويتسبب عدوى المطثية العسيرة ما يصل إلى نصف مليون حالة مرض وعشرات الآلاف من الوفيات في الولايات المتحدة الأمريكية وحدها كل عام. ^1،2،3

وغالبًا ما تكون عدوى المطثية العسيرة بداية حلقة مفرغة من الإصابات المتكررة، ما يتسبب بأعباء كبيرة على المرضى ونظام الرعاية الصحية ^4،5. وتتكرّر ما يصل إلى نحو 35 في المائة من حالات عدوى الطمثية العسيرة بعد التشخيص الأولي والأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بعدوى أخرى هم الذين قد عانوا من تكرار الإصابة ^6،7،8،9. إذ تشير التقديرات إلى أنّ 65 في المائة من المرضى قد يصابون بتكرار لاحق بعد التكرار الأول ^8،9.

لمحة عن "آر بي إكس 2660" (RBX2660)

يعتبر "آر بي إكس 2660" (RBX2660) علاجاً حيويّاً حيّاً تجريبياً محتملاً هو الأوّل من نوعه ويقوم على الميكروبيومات، وتتمّ حاليّاً دراسته لتقديم مجموعة واسعة من الميكروبات المتنوّعة للأمعاء من أجل خفض نسبة الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة. وحصل "آر بي إكس 2660" (RBX2660) على تصنيف علاج المسار السريع، واليتيم، والثوري من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكيّة. وتقوم المرحلة الثالثة الأساسيّة من البرنامج على حوالي عقد من الأبحاث مع بيانات سريريّة وميكروبيوميّة تمّ جمعها خلال ستّ تجارب سريريّة خاضعة للمراقبة مع أكثر من ألف مشارك.

لمحة عن تجربة "بانش سي دي 3" (PUNCH CD3) السريرية (رمز التعريف المسجّل على الموقع الإلكتروني ClinicalTrials.gov الخاص بالتجربة: NCT03244644)

تُعدّ "بانش سي دي 3" (PUNCH CD3) تجربة سريرية استشرافية عشوائية متعددة المراكز قائمة على اختبار مزدوج التعمية ومقارنة باستخدام الدواء الفعلي مقابل الدواء الوهمي من ثلاث مراحل تهدف لتقييم فعالية وسلامة علاج "آر بي إكس 2660" (RBX2660) مقابل الدواء الوهمي في الوقاية من مرض العدوى المطثية العسيرة المتكررة. وتتراوح أعمار جميع المشاركين في الدراسة بين الـ 18 عاماً أو أكثر كانوا قد أصيبوا مرّة واحدة على الأقل مُجدّداً بعدوى المطثية العسيرة بعد إصابتهم الأولية بها. وتمت متابعة المشاركين لثمانية أسابيع من أجل تحليل الفعالية، ولستة أشهر من أجل تحليل السلامة. وكانت الأحداث الضائرة الأكثر شيوعاً للعلاج أعراضاً منخفضةً إلى متوسّطة من أعراض الجهاز الهضمي لكلّ من مجموعتي العلاج في التجربة باستخدام دواء "آر بي إكس 2660" (RBX2660) والعلاج الوهمي.

لمحة عن تجربة "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2) السريرية (رمز التعريف المسجّل على الموقع الإلكتروني ClinicalTrials.gov الخاص بالتجربة: NTC02299570)

تُعدّ "بانش سي دي 2" (PUNCH CD2) تجربة عشوائية قائمة على اختبار مزدوج التعمية ومقارنة باستخدام الدواء الفعلي مقابل الدواء الوهمي من المرحلة الثانية "بي"، وتشير البيانات إلى أنّ المرضى استطاعوا تحمّل الدواء بشكل جيد وأنّه أدّى إلى تحسّن كبير إحصائياً. وتتراوح أعمار جميع المشاركين في الدراسة بين الـ 18 عاماً أو أكثر كانوا قد أصيبوا مرّتين على الأقل مُجدّداً بعدوى المطثية العسيرة بعد إصابتهم الأولية بها أو أكملوا جولتَين على الأقل من العلاج بالمضادات الحيوية عن طريق الفم، أو أصيبوا على الأقل بنوبتين حادتَين من عدوى المطثية العسيرة، ما استوجب نقلهم إلى المستشفيات. وتمت متابعة المشاركين لمدة ثمانية أسابيع من أجل تحليل الفعالية، ولـمدة 24 شهراً من أجل تحليل السلامة.

لمحة عن "فيرينج فارماسوتيكالز"

 تُعدّ "فيرينج فارماسوتيكالز" مجموعة متخصصة في المستحضرات الصيدلانية البيولوجية تستند إلى الأبحاث وتلتزم بمساعدة الناس في جميع أنحاء العالم على بناء العائلات وعيش حياة أفضل. وتُعدّ "فيرينج"، التي تتخذ من سان بريكس بسويسرا مقراً رئيسياً لها، شركة رائدة في الطب الإنجابي وصحة الأم، وفي مجالات تخصصية في أمراض الجهاز الهضمي والمسالك البولية. تعمل "فيرينج" منذ أكثر من 50 عاماً على تطوير علاجات للأمهات والأطفال وتمتلك حافظة تشمل علاجات من مرحلة الحمل وحتى الولادة. تأسست شركة "فيرينج" المملوكة للقطاع الخاص عام 1950، وتُوظّف حالياً نحو ستة آلاف شخص في جميع أنحاء العالم، وتُدير شركات فرعية تابعة لها في نحو 60 دولة وتسوق منتجاتها في 110 دول.

للمزيد من المعلومات، يُرجى زيارة الموقع الإلكتروني التالي: www.ferring.com، أو التواصل معنا على "تويتر"، و"فيسبوك"، و"إنستغرام"، و"لينكد إن"، و"يوتيوب".

وتلتزم "فيرينج" باستكشاف الصلة الحاسمة بين الميكروبيومات وصحة الإنسان، بدءاً من خطر الإصابة المتكررة بالعدوى المطثية العسيرة. وباستحواذها على شركة "ريبيوتيكس" عام 2018 وإبرام العديد من التحالفات الأخرى، غدت "فيرينج" شركة رائدة عالمياً في أبحاث الميكروبيومات، حيث تقوم بتطوير علاجات جديدة قائمة على الميكروبيومات لتلبية الاحتياجات الكبيرة غير المُلبّاة ومساعدة الناس على عيش حياة أفضل. تواصلوا معنا على قنواتنا المخصصة لتطوير علاجات الميكروبيوم على "تويتر" و"لينكد إن".

لمحة عن أسبوع أمراض الجهاز الهضمي

يُعدّ أسبوع أمراض الجهاز الهضمي ("دي دي دبليو") أكبر تجمع دولي للأطباء والباحثين والأكاديميين في مجالات أمراض الجهاز الهضمي، والكبد، والتنظير، وجراحة الجهاز الهضمي. يُنظّم اجتماع أسبوع أمراض الجهاز الهضمي برعاية مشتركة من قبل الجمعية الأمريكية لدراسة أمراض الكبد ("إيه إيه إل دي")، ومعهد الجمعية الأمريكية لأمراض الجهاز الهضمي ("إيه جي إيه")، والجمعية الأمريكية لتنظير الجهاز الهضمي ("إيه إس جي إيه")، وجمعية جراحة الجهاز الهضمي ("إس إس إيه تي")، وسينعقد حضورياً وافتراضياً في الفترة المُمتدة ما بين 21 و23 مايو 2022. وسيستعرض الاجتماع أكثر من 5 آلاف ملخص ويتضمّن مئات المحاضرات حول أحدث التطورات في أبحاث الجهاز الهضمي والطب والتكنولوجيا. للاطلاع على المزيد من المعلومات، يُرجى زيارة الموقع الإلكتروني التالي: www.ddw.org.

المراجع:

1. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. ما هي العدوى المطثية العسيرة؟ 17 ديسمبر 2018. متاح على الرابط الإلكتروني: https://www.cdc.gov/cdiff/what-is.html.
2. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. أكبر التهديدات والبيانات. 14 نوفمبر 2019. متاح على الرابط الإلكتروني: https://www.cdc.gov/drugresistance/biggest-threats.html.
3. فيتزباتريك إف، وباربو إف. كسر حلقة العدوى المطثية العسيرة المتكررة. مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية والعدوى. 2012؛ 18 (ملحق 6): 2-4.
4. مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها. 24 يونيو 2020. متاح على الرابط الإلكتروني: https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/threats-report/clostridioides-difficile-508.pdf
5. فيويرشتات بيه، وآخرون. مجلة الاقتصاد الطبي 2020;23(6):603-609.
6. ريدل دي جيه، دوبريك إي آر. عدوى المطثية العسيرة في وحدة العناية المركزة. مجلة عيادات الأمراض المعدية في أمريكا الشمالية. 2009؛23(3): 727-743
7. نيلسون دبليو دبليو، وآخرون. استخدام موارد الرعاية الصحية وتكاليف علاج عدوى المطثية العسيرة المتكررة لدى كبار السن: مطالبات في العالم الفعلي. مجلة الرعاية المدارة والصيدلة المتخصصة. تم نشرها على الإنترنت بتاريخ 11 مارس 2021
8. كيلي، سي بيه. هل يمكننا تحديد المرضى المعرضين لخطر الإصابة بعدوى المطثية العسيرة المتكررة؟ مجلة علم الأحياء الدقيقة السريرية والعدوى. 2012؛ 18 (ملحق 6): 21-27.
9. سميتس دبليو كي، وآخرون. عدوى المطثية العسيرة. مجلة المراجعات الطبيعة المرضية التمهيدية. 2016؛ 2: 16020. معرف الوثيقة الإلكتروني: 10.1038/nrdp.2016.20.

يمكنكم الاطلاع على النسخة الأصلية للبيان الصحفي على موقع "بزنيس واير" (businesswire.com) على الرابط الإلكتروني التالي: https://www.businesswire.com/news/home/20220524005036/en/

إنّ نص اللغة الأصلية لهذا البيان هو النسخة الرسمية المعتمدة. أما الترجمة فقد قدمت للمساعدة فقط، ويجب الرجوع لنص اللغة الأصلية الذي يمثل النسخة الوحيدة ذات التأثير القانوني.