تاكيدا تقدّم نتائج من برنامج تجربة آيكلوسيج (بوناتينيب) السريرية من شأنها أن تُحدث تغييراً في الممارسات المتبعة لعلاج المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي

(بزنيس واير): أعلنت اليوم شركة "تاكيدا" للصناعات الدوائية المحدودة (المدرجة في بورصة طوكيو تحت الرمز TSE:4502، وبورصة نيويورك تحت الرمز NYSE:TAK) أنها ستقدّم نتائج المرحلة الثانية من التحليل المؤقت لتجربة تحسين العلاج باستخدام دواء "بوناتينيب" لدى المصابين بسرطان الدم النخاعي (تجربة أوبتيك) خلال جلسة شفهية في الاجتماع السنوي الافتراضي لكل من الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (إيه إس سي أو) والمؤتمر السنوي للجمعية الأوروبية لأمراض الدم (إي إتش إيه). وتُعدّ "أوبتيك" تجربة مستمرة وعشوائية مفتوحة العلامة تُقيّم أنظمة الجرعات القائمة على الاستجابة لتجربة "آيكلوسيج" (بوناتينيب) على مدى ثلاث جرعات ابتدائية (45- أو 30- أو 15 ميليجرام) بهدف تحسين فعالية وسلامة الدواء لدى المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي (سي بيه-سي إم إل) الذين يبدون مقاومةً أو عدم تحمل لعلاج مثبط التيروزين كيناز (تي كي آي) السابق.

ومع متوسط فترة متابعة تبلغ 21 شهراً تقريباً، تُظهر البيانات من التحليل المؤقت لتجربة "أوبتيك" أن ملف الفوائد والمخاطر الأمثل لـ"آيكلوسيج" لدى المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي يتم تحقيقه بجرعة بدء يومية تبلغ 45 ميليجرام، وعند تحقيق ≤ 1 في المائة من "بي سي آر-إيه بي إل 1"، تخفّض الجرعة إلى 15 ميليجرام. وأدى نظام الجرعات هذا إلى حدوث حدث انسداد شرياني (إيه أو إي) بمعدل 5.3 في المائة.

وفي هذا السياق، قال الدكتور خورخي كورتيس من مركز جورجيا لأمراض السرطان في جامعة أوغستا، وأحد الباحثين الرئيسيين في الدراسة: "تساعدنا هذه البيانات على مراجعة فهمنا لكيفية العلاج باستخدام مع "آيكلوسيج" لتحسين ملف الفوائد والمخاطر لدى المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي الذين يبدون مقاومة أو عدم تحمل لمثبط التيروزين كيناز (تي كي آي) المسبق - وهو ما تم إثباته في جرعة الـ45 ميليجرام التي يليها تخفيض الجرعة إلى نظام 15 ميليجرام - مع الحفاظ على ملف سلامة يمكن التحكم به. ومن الأهمية أيضاً بمكان الإشارة إلى أنّه تمت ملاحظة الفوائد السريرية في جميع الجرعات الابتدائية لدى هذه الشريحة من المرضى الذين أبدو مقاومة لعدد من مثبطات التيروزين كيناز المسبقة، ولم تُظهر غالبية المرضى استجابات أفضل من استجابة دموية كاملة لمثبط التيروزين كيناز المسبق بشكل مباشر".

وستناقش "تاكيدا" هذه البيانات مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية. وسيتم إجراء التحليل الأساسي الكامل لتجربة "أوبتيك" وتقديمه في وقت لاحق.

ومن جهته، قال كريستوفر أرينت، رئيس وحدة مجال علاج الأورام لدى "تاكيدا": "شكّل ’آيكلوسيج‘ خياراً علاجياً فعالاً للمرضى المناسبين المصابين بسرطان الدم النخاعي منذ الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء. وتُوفر هذه البيانات سياقاً إضافياً حول ملف تعريف السلامة لـ’آيكلوسيج‘، وهو الجيل الثالث من المثبطات الموجهة لـ’ي سي آر-إيه بي إل 1‘، ويمكن أن تقدم المزيد من الإرشادات حول كيفية الحدّ من مخاطر وقوع حدث انسداد شرياني، وهو أحد الشواغل التي نعتقد أنها حدّت من وصول المرضى إلى دواء ’آيكلوسيج‘ في الماضي. ونُعرب عن حماسنا لنتائج ’أوبتيك‘، ونعتزم تقديم هذه البيانات إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في أسرع وقت ممكن كجزء من طلب جديد للعقاقير التكميلية".

التحليل المؤقت لتجربة "أوبتيك": دراسة بجرعات متراوحة من ثلاث جرعات بدء من عقار "بوناتينيب".

وتتضمن النتائج الرئيسية التي سيقدّمها الدكتور خورخي كورتيس:

• من خلال التحليل المؤقت (التحليل المؤقت؛ تاريخ التوقف في يوليو 2019) مع متوسط وقت المتابعة لمدة 21 شهراً تقريباً، كان 77 في المائة (إن/إن= 216/282) من المرضى المشاركين في تجربة "أوبتيك" قابلين للتقييم لنقطة النهاية الأولية.
• يُظهر التحليل المؤقت لتجربة "أوبتيك" فائدة "بوناتينيب" في جميع جرعات البدء الثلاث لدى شريحة من المرضى ذات مقاومة كبيرة حيث أظهر غالبية المرضى (> 60 في المائة) استجابة دموية كاملة أو استجابة أقل للعلاج المسبق المباشر.
• تم تحقيق أقصى معدلات ≤1 في المائة "بي سي آر-إيه بي إل 1" عند 12 شهراً في مجموعة جرعة البدء 45 ميليجرام باليوم (38.7 في المائة)، وتم الحفاظ على الاستجابات مع تقليل الجرعة إلى 15 ميليجرام باليوم.
• مع تقليل الجرعة بموجب البروتوكول المحدد للاستجابة في المجموعات التي تتلقى جرعات أعلى، تمكّن 75 في المائة من المرضى في مجموعة الـ45 ميليجرام و88 في المائة من المرضى في مجموعة الـ30 ميليجرام من الحفاظ على استجابة ≤1 في المائة لـ"بي سي آر-إيه بي إل 1" لمدة تصل إلى عامين.
• وتتضمن بيانات السلامة:

• اعتباراً من تاريخ انتهاء التحليل المؤقت لتجربة "أوبتيك" (يوليو 2019)، من بين جميع المرضى (العدد=282)، كانت الأحداث السلبية الأكثر شيوعاً الناجمة عن العلاج بغضّ النظر عند درجتها (التي تحدث لدى ≥ 10 من جميع المرضى) هي نقص الصفيحات (39.4 في المائة)، ونقص العدلات (25.2 في المائة)، وارتفاع ضغط الدم (24.1 في المائة)، وفقر الدم (17.4 في المائة)، والصداع (17.0 في المائة)، زيادة الليباز (16.0 في المائة)، وآلام المفاصل (14.2 في المائة)، والإمساك (12.4 في المائة)، وانخفاض عدد الصفائح الدموية (10.6 في المائة)، معدل ناقلة أمين الألانين (10.3 في المائة).
• سُجّل توجّه قائم على الجرعة في معدلات وقوع حدث انسداد شرياني:

• تم الإبلاغ عن وقوع أحداث انسداد شرياني تمّ إثبات صحتها مسبقاً لدى (45-، 30-، 15 ميليجرام باليوم في مجموعات جرعة البدء) 8.5 في المائة (إن/إن= 8/94 )، و4.3 في المائة (إن/إن= 4/94 )، و2.1 في المائة (إن/إن= 2/94).
• أدى الإثبات المحتمل لأحداث انسداد شرياني من قبل خبراء مستقلين إلى (مجموعات جرعة بدء 45-، 30-، 15 ميليجرام باليوم) 5.3 في المائة (إن/إن= 5/94)، و4.3 في المائة (إن/إن= 4/94)، و1.1 في المائة (إن/إن= 1/94).

• في التحليل المؤقت، لم تسجّل أي وفيات ذات صلة بأحداث الانسداد الشرياني.

تصميم تجربة "أوبتيك"

تم تصميم المرحلة الثانية من تجربة "أوبتيك" لتقييم أنظمة الجرعات القائمة على الاستجابة لـ "آيكلوسيج" بشكل استباقي على امتداد مجموعة من ثلاث جرعات بداية، لدى المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي (سي بيه-سي إم إل) الذين يبدون مقاومةً أو عدم تحمل لعلاج مثبط التيروزين كيناز (تي كي آي) السابق.

• تحقق نقطة النهاية الأولية ≤1 في المائة من (من "بي سي آر-إيه بي إل 1") في 12 شهراً.
• ضمّت التجربة 283 مشاركاً حول العالم، تمّ تحديد جرعة يومية لكل منهم تبدأ من 45 ميليجرام أو 30 ميليجرام أو 15 ميليجرام بشكل عشوائي. وتمّ تخفيض الجرعة عند الاستجابة بحسب بروتوكول الدراسة.

بالإضافة إلى بيانات تجربة "أوبتيك"، سيتم مشاركة ملصق يعرض بيانات من مراجعة مستقلة بأثر رجعي لأحداث الانسداد الشرياني في المرحلة الثانية من تجربة "بايس" ("تقييم بوناتينيب" لعلاج المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا وسرطان الدم النخاعي المزمن) خلال الاجتماع السنوي لكل من الجمعية الأمريكية لعلم الأورام السريري (إيه إس سي أو) ومؤتمر الجمعية الأوروبية لأمراض الدم (إي إتش إيه).

لمحة عن تجربة "أوبتيك"

تُعدّ "أوبتيك" (تحسين العلاج باستخدام دواء "بوناتينيب" لدى المصابين بسرطان الدم النخاعي) تجربة مستمرة وعشوائية مفتوحة العلامة تُقيّم أنظمة الجرعات القائمة على الاستجابة لتجربة "آيكلوسيج" (بوناتينيب) على مدى ثلاث جرعات ابتدائية (15 ميليجرام، و30 ميليجرام، و45 ميليجرام) لدى المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي (سي بيه-سي إم إل) أو الذين لديهم تاريخ مرضي مُوثّق بوجود طفرة "تي 315آي" بعد تلقي أي عدد من علاجات مثبطات التيروزين كيناز (تي كي آي) المسبقة. وتمّ خفض الجرعة عند الاستجابة بحسب بروتوكول الدراسة. ويُتوقّع أن تُثري التجربة المعلومات حول الاستخدام الأمثل لـ"آيكلوسيج" (بوناتينيب) لدى مجموعة المرضى هذه. وتجدر الإشارة إلى أنّه تم تسجيل نحو 283 مريضاً في مواقع سريرية متعددة حول العالم. وكانت نقطة النهائية الأولية للتجربة هي تحقيق ≤1 في المائة من ("بي سي آر-إيه بي إل 1") خلال 12 شهراً.

لمحة عن تجربة "بايس"

قيّمت تجربة "بايس" ("تقييم بوناتينيب" لعلاج المرضى الذين يعانون من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا وسرطان الدم النخاعي المزمن) فعالية وسلامة "آيكلوسيج" لدي المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا الذين يبدون مقاومة أو عدم تحمل للنيلوتينيب، أو المصابين بطفرة "تي 315آي". وتم علاج إجمالي 449 مريض باستخدام "بوناتينيب" بجرعة بدائية من 45 ميليجرام باليوم. ويُذكر أن نحو 93 في المائة من المرضى تلقّوا سابقاً اثنين أو أكثر من مثبطات التيروزين كيناز المعتمدة، كما أنّ 56 في المائة من جميع المرضى تلقوا ثلاثةً أو أكثر من مثبطات التيروزين كيناز المعتمدة. وحقق 55 في المائة من إجمالي شريحة المرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي في تجربة "بايس" استجابة خلوية وراثية رئيسية (إم سي واي آر) بحلول 12 شهراً – نقطة النهاية الأولية لتجربة "بايس" للمرضى الذين يعانون من مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي – وحقق 70 في المائة من المرضى الذين يعانون من طفرة "تي 315آي" بالإضافة إلى مرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي استجابة خلوية وراثية رئيسية. واكتمل الالتحاق بتجربة "بايس" في أكتوبر 2011.

لمحة عن سرطان الدم النخاعي وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا

يعدّ سرطان الدم النخاعي المزمن واحداً من أربعة أنواع رئيسية من سرطان الدم؛ وهو نتيجة لطفرة جينية تحدث في وقت مبكر، وإصدارات غير ناضجة من خلايا الدم النخاعي التي تشكل خلايا الدم الحمراء والصفائح الدموية ومعظم أنواع خلايا الدم البيضاء. ونتيجةً لذلك، يتكون جين غير طبيعي يُعرف باسم "بي سي آر- إيه بي إل 1"، ويقوم بتحويل الخلايا المتضررة إلى خلايا سرطان دم نخاعي. ويتطور سرطان الدم النخاعي المزمن عادةً ببطء، ولكنه قد يتحول إلى سرطان الدم الحاد سريع النمو الذي يصعب علاجه.

ويُعدّ ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا أحد الأنواع النادرة من ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد، حيث يؤثر على نحو في المائة من البالغين المصابين بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد في الولايات المتحدة، ويتّصف بوجود مورثة غير طبيعية تُعرف باسم صبغي فيلادلفيا. ويتشكّل لدى المرضى الذي يعطون نتائج إيجابية لمورثة فيلادلفيا (بيه إتش+) صبغي غير طبيعي عندما يتبادل الصبغي 9 و22 مواقعهما. وينتج عن ذلك تشكّل صبغي 9 أكثر طولاً صبغي 22 أقصر، ويؤدي ذلك إلى تطوّر جين غير طبيعي يُعرف باسم "بي سي آر- إيه بي إل 1" والذي يرتبط بدوره بابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا.

لمحة عن أقراص "آيكلوسيج" (بوناتينيب)

"آيكلوسيج" هو مثبط كيناز يستهدف بروتين "بي سي آر- إيه بي إل 1"، وهو تيروزين كيناز شاذ يتجلى في سرطان الدم النخاعي المزمن ("سي إم إل") وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يُعطي نتائج إيجابية لمورثة فيلادلفيا. ويُعتبر "آيكلوسيج" أحد أدوية السرطان الموجّهة المصممة باستخدام منصّة حسابية قائمة على الهيكلية، خصيصاً لمنع نشاط مورثة "بي سي آر- إيه بي إل 1" وطفراتها. ويثبّط "آيكلوسيج" مورثة "بي سي آر- إيه بي إل 1" المتأصلة، بالإضافة إلى جميع الطفرات "بي سي آر- إيه بي إل 1" الأخرى المقاومة للعلاج، بما في ذلك طفرة "تي 315 آي" الأكثر مقاومةً. ويُعدّ "آيكلوسيج" هو مثبّط تيروزين كيناز الوحيد المعتمد الذي يثبت نشاطاً ضد طفرة "تي 315 آي" الخاصة بـ"بي سي آر- إيه بي إل 1". وترتبط هذه الطفرة بمقاومة جميع مثبطات التيروسين كيناز المعتمدة. وتجدر الإشارة إلى أن "آيكلوسيج" معتمد بشكل كامل من قبل إدارة الغذاء والدواء منذ نوفمبر 2016. ويُوصى باستعمال "آيكلوسيج" لعلاج المرضى البالغين المصابين بمرحلة مزمنة أو مرحلة متسارعة أو مرحلة أرومية من بسرطان الدم النخاعي "سي إم إل" أو ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا الذين لم يوصف لهم أي علاج آخر من مثبطات التيروزين كيناز، ولعلاج المرضى البالغين المصابين ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا الذين يعطون نتائج إيجابية لطفرة "تي 315 آي". ونُشير إلى أنّ "آيكلوسيج" لا يوصف ولا يُنصح به لعلاج المرضى الذين تمّ تشخيص إصابتهم حديثاً بمرحلة مزمنة من سرطان الدم النخاعي.

معلومات هامة تتعلق بالسلامة

تحذير: انسداد الشرايين، والجلطات الدموية الوريدية وفشل القلب، وتسمم الكبد

يرجى الاطلاع على معلومات الوصفة الكاملة للتحذيرات المرفقة بالدواء

• انسداد الشرايين : حصلت حالات من انسداد الشرايين لدى 35 في المائة على الأقل من المرضى الذين يتم علاجهم باستخدام "آيكلوسيج"، بما في ذلك حالة مميتة لاحتشاء عضلة القلب، وسكتة دماغية، وتضيق الأوعية الكبيرة في الدماغ، والمرض الشريانيّ المحيطيّ الضديد، والحاجة إلى إجراءات إعادة التوعّي العاجلة. كما عانى المرضى الذين يوجد لديهم والذين لا يوجد لديهم عوامل المخاطر من الإصابة بالأمراض القلبية الوعائية، بما في ذلك المرضى الذين يقل عمرهم عن 50 عاماً، من هذه الأحداث. يجب الانقطاع عن أو وقف استخدام "آيكلوسيج" فوراً عند انسداد الشرايين. ينبغي أن يؤدي اعتبار مخاطر الفائدة إلى اتخاذ قرار لإعادة العلاج باستخدام "آيكلوسيج".
• لوحظت حالات من الانصمام الخثاري الوريدي لدى 6 في المائة من المرضى الذين تم علاجهم باستخدام "آيكلوسيج". يجب مراقبة أي أدلة على حصول خثار وريدي، ويجب تعديل الجرعات أو وقف استخدام "آيكلوسيج" لدى المرضى الذين يصابون بحالات حادة من الخثور الوريدي.
• لوحظت حالات قصور القلب، بما في ذلك حالات الوفاة، لدى 9 في المائة من المرضى الذين تم علاجهم باستخدام "آيكلوسيج". يجب مراقبة وظيفة القلب، ويجب الانقطاع عن أو وقف استخدام "آيكلوسيج" فوراً عند حدوق حالة جديدة من قصور القلب أو عند تدهورها.

•  لوحظ حصول تسمّم للكبد، فشل الكبد والموت لدى المرضى الذين تم علاجهم باستخدام "آيكلوسيج". يجب مراقبة وظائف الكبد، ويجب الانقطاع عن استخدام "آيكلوسيج" إذا تم الاشتباه بحدوث تسمم الكبد.

 تحذيرات الاستعمال والوقاية

انسداد الشرايين: إنّ نسبة الـ35 في المائة من المرضى الذين سجلت لديهم حالات من انسداد الشرايين والتي وردت في التحذيرات المرفقة تضمنت مرضى من المرحلتين الأولى والثانية. وفي تجربة المرحلة الثانية، تعرّض 33 في المائة من المرضى الذين يحصلون على العلاج باستخدام "آيكلوسيج" الى حوادث انسداد شرياني في القلب والأوعية الدموية (21 في المائة)، أو الأوعية الدموية الطرفية (12 في المائة)، أو الدماغية الوعائيّة (9 في المائة)؛ واختبر بعض المرضى ما يزيد عن نوع واحد من الحوادث. كما لوحظت حوادث مميتة ومهددة للحياة خلال أسبوعَين من بدء العلاج، مع جرعات صغيرة تصل إلى 15 ميليجرام في اليوم. قد يسبب "آيكلوسيج" أيضاً انسدادات شريانيّة متكررة أو متعددة المواقع. وتطلّب الأمر حصول المرضى على عمليّات إعادة التوعيّة. وبلغ متوسّط وقت ظهور أوّل حالة انسداد شرياني بين 193-526. وكانت عوامل الخطر الأكثر شيوعاً المترافقة مع هذه الحوادث هي ارتفاع ضغط الدم، وفرط شحميّات الدم، وتاريخ من أمراض القلب. وكانت حوادث الانسداد الشرياني أكثر شيوعاً مع ازدياد العمر ولدى المرضى الذين يعانون من نقص التروية، وفرط ضغط الدم، وداء السكري، وفرط شحميات الدم. ينبغي مقاطعة أو وقف العلاج باستخدام دواء "آيكلوسيج" لدى المرضى المشكوك بتطويرهم حوادث انسداد شرياني.

الانصمام الخثاري الوريدي: لوحظت حالات من الانصمام الخثاري الوريدي، بما في ذلك التخثر الوريدي العميق، الانسداد الرئوي، التهاب الوريد الخثاري السطحي، وتخثر الأوردة في شبكية العين مع فقدان البصر لدى 6 في المائة من المرضى مع معدل إصابة تبلغ 5 في المائة (المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي)، 4 في المائة (المرحلة المتسارعة من سرطان الدم النخاعي)، و10 في المائة (المرحلة الأرومية من سرطان الدم النخاعي)، و9 في المائة (ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا). ولذلك، لا بدّ من الأخذ بعين الاعتبار تعديل الجرعة أو تعليق تناول دواء "آيكلوسيج" لدى المرضى الذين يصابون بجلطات دموية وريدية خطيرة.

قصور أو فشل القلب: أُصيب 6 في المائة من المرضى في المرحلة الثانية من التجربة بقصور قلبي قاتل أو خطير أو اختلال في البطين الأيسر. وشملت حالات قصور القلب الأكثر شيوعاً (بمعدل 3 في المائة لكل منها) قصور القلب الاحتقاني وانخفاض الكسر القذفي. لذلك، لا بدّ من مراقبة المرضى وتبيان العلامات أو الأعراض التي تتوافق مع حالات قصور القلب ومعالجة الحالة بحسب ما هو محدد سريرياً، بما في ذلك تعليق علاج "آيكلوسيج". لا بدّ من الأخذ بعين الاعتبار تعليق العلاج في حالات قصور القلب الخطيرة.

التسمم الكبدي: تم تسجيل حالات إصابة بالتسمم الكبدي لدى 29 في المائة من المرضى (11 في المائة منهم أصيبوا بالدرة الثالثة أو الرابعة). وتم تسجيل حدوث حدثت التسمم الكبدي شديد لدى مجموعات المرضى كافة. كما سجلت وفاة ثلاثة مرضى مصابين بالمرحلة الأرومية من سرطان الدم النخاعي أو ابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا: حالة وفاة نتيجة الإصابة بفشل كبدي مداهم المؤدي إلى الوفاة لدى مريض بعد أسبوع على بدء العلاج باستخدام "آيكلوسيج"، وحالتين من الفشل الكبدي الحاد. أمّا الحالات الأكثر فتكاً فكانت ارتفاع معدل ناقلة أمين الأسبارتات أو ناقلة أمين الألانين (54 في المائة كافة الدرجات، 8 في المائة من الدرجة 3 أو 4، و5 في المائة غير معكوسة خلال المتابعة الأخيرة)، وارتفاع معدل البيليروبين، والفوسفاتيز القلوية. أمّا الفترة الزمنية الوسطية لظهور التسمم الكبدي في الجسم فقد بلغت 3 أشهر. لذلك، ينصح بمراقبة اختبارات وظائف الكبد مقارنة بخط الأساس، ومن ثم إعادة الفحوصات نفسها شهرياً على الأقل أو بحسب ما هو محدد سريرياً. ولا بدّ من تعليق العلاج بدواء "آيكلوسيج"، تخفيف الجرعة أو إيقاف الدواء بحسب التوصيات السريرية.

ارتفاع ضغط الدم:  ظهرت حالات من ارتفاع في ضغط الدم الانقباضي أو الانبساطي نتيجة العلاج لدى 68 في المائة من المرضى، الذين يخضعون للعلاج بدواء "آيكلوسيج". وقد أظهر 12 في المائة منهم حالات خطيرة تضمنت أزمات ارتفاع ضغط أزمات ارتفاع ضغط الدم. وقد يحتاج المرضى تدخلاً سريرياً عاجلاً لعلاج ارتفاع ضغط الدم المرتبط بالارتباك، أو الصداع، أو ألم الصدر، أو ضيق في التنفس. أمّا في حالات المرضى الذين يكون لديهم ضغط الدم <140/90 ميليمتر زئبقي، طوّر 80 في المائة منهم ارتفاع ضغط دم ناتج عن العلاج (44 في المائة منهم أظهروا ارتفاع ضغط دم في المرحلة الأولى، في حين أنّ 37 في المائة منهم أظهروا ارتفاع ضغط دم في المرحلة الثانية). ومن بين 132 مريض يظهرون ارتفاع ضغط دم في المرحلة الأولى أساساً، 67 في المائة منهم تطورت حالتهم لتصبح في المرحلة الثانية من ارتفاع ضغط الدم. لذلك، لا بدّ من مراقبة ارتفاع ضغط الدم أثناء العلاج باستخدام "آيكلوسيج" ومعالجة ارتفاع الضغط لإعادة ضغط الدم الى مستواه الطبيعي. ينبغي التوقف عن تناول "آيكلوسيج" أو تخفيض الجرعة أو تعليق استخدامه إن يكن ارتفاع ضغط الدم خاضع للمراقبة الطبية. في حال تفاقم الوضع، مقاومة ارتفاع الضغط الدم للعلاج أو عدم الاستجابة له، لا بدّ من إيقاف العلاج والنظر في احتمال الاصابة بتضيّق الشريان الكلوي.

التهاب البنكرياس: يظهر التهاب البنكرياس لدى 7 في المائة من المرضى الذي يعالجون بدواء "آيكلوسيج" (بينهم 6 في المائة في حالات خطيرة أو من الدرجتين3 او 4 من الخطورة). وعولجت العديد من هذه الحالات خلال أسبوعين من خلال تعليق أو تخفيف جرعة "آيكلوسيج". وقد سجل حدوث ارتفاع معدلات الليباز نتيجة العلاج بنسبة 42 في المائة من الحالات (16 في المائة منها من الدرجة الثالثة أو أعلى خطورة). ولذلك، لا بدّ من فحص معدل مصل الليباز كلّ أسبوعين خلال الشهرين الأولين ثم شهرياً تباعاً أو بحسب ما هو محدد سريرياً. وتؤخذ بعين الاعتبار مراقبة إضافية لمصا الليباز لدى المرضى الذين يعانون من تاريخ مرضي في التهاب البنكرياس أو مدمني الكحول. فقد يتطلب الأمر تعليق تناول الجرعة أو تخفيضها. وفي الحالات التي يترافق فيها ارتفاع الليباز مع أعراض في البطن، لا بدّ من وقف تناول "آيكلوسيج" وتقييم إصابة المريض بالتهاب البنكرياس. لا يمكن النظر في إعادة تناول "آيكلوسيج" إلى أنّ تحلّ كافة العوارض التي تظهر لدى المريض وانخفاض معدلات الليباز <1.5 ضعف الحد الأعلى المرجعي.

زيادة السمية في المرحلة المزمنة لسرطان الدم النخاعي المزمن حديث التشخيص: خلال تجربة سريرية أجريت عشوائياً على علاج من الخط الأول تمّ تطبيقه على مرضى تم تشخيص إصابتهم حديثاً بسرطان الدم النخاعي المزمن في مرحلة مزمنة، أدت جرعة واحدة يومية من 45 ملغ من "آيكلوسيج" بمضاعفة خطورة التفاعلات السلبية مرتين مقارنةً بجرعة واحدة يومية من 400 ملغ من الإماتينيب. أمّا الفترة الزمنية الوسطية للتعرض للعلاج فلم تتجاوز 6 أشهر. لذلك، أوقف الاختبار للمحافظة على سلامة المرضى في تشرين الأول/أكتوبر 2013. فقد لوحظت إصابتين على الأقل بتجلط الدم والأوعية الدموية الشريانية والانسداد عند العلاج بدواء "آيكلوسيج" بالمقارنة مع العلاج بالإماتينيب. وبالمقارنة مع المرضى المعالجين بالإماتينيب، أظهر المرضى المعالجون بدواء "آيكلوسيج" احتمالا أكبر للإصابة بالكبت النخاعي، والتهاب البنكرياس، والتسمم الكبدي، وقصور القلب، وارتفاع ضغط الدم، والاضطرابات الجلدية والنسيجية تحت الجلد. لا يوصى بتناول "آيكلوسيج" لمعالجة المرضى الذين شخصت حالاتهم حديثاً بإصابتهم بسرطان النخاع الدماغي المزمن في المرحلة المزمنة.

الاعتلال العصبي: بشكل عام، أصيب 20 في المائة من المرضى باعتلال عصبي طرفي من مختلف الدرجات (2 في المائة، من الدرجتين 3 و4). أمّا الحالات الأكثر شيوعاً التي أبلغ عنها فهي التنمل (5 في المائة)، والاعتلال العصبي الطرفي (4 في المائة)، ونقص الحس (3 في المائة)، والديسجيوسيا (2 في المائة)، وضعف العضلات (2 في المائة)، وفرط الحسّ (1 في المائة). وتطورت حالات الاعتلال العصبي لدى 2 في المائة من المرضى (أقل من 1 في المائة، من الدرجة 3 الى 4. ومن بين المرضى الذي أصيبوا بالاعتلال العصبي، 26 في المائة أظهروا إصابتهم بالاعتلال العصبي خلال الشهر الأول من العلاج. لذلك، لا بدّ من مراقبة أعراض الاعتلال العصبي لدى المرضى، منها نقص الحسّ، وفرط الحسّ، وتشوش الحسّ، وعدم الراحة، والإحساس بالحرق، وألم الأعصاب أو الضعف. ويوصى بوقف تناول "آيكلوسيج" وتقييم الحالة في حال الاشتباه بالإصابة باعتلال عصبي.

سميّة العين: حصلت حالات سميّة العين الخطيرة المؤدية إلى العمى أو عدم وضوح الرؤية لدى المرضى. فقد أصيب 2 في المائة من المرضى بحالات سمية شبكية تشمل وذمة البقعة، وانسداد الوريد الشبكي، ونزيف في شبكية العين. كما سُجلت حالات تهيج الملتحمة، وتآكل القرنية، وجفاف العين، والتهاب الملتحمة، ونزيف الملتحمة، وفرط تدفق الدم أو الألم في العين لدى 14 في المائة من المرضى، في حين أنّ 6 في المائة من المرضى أصيبوا بتشويش بصري. وشملت سميّة العين أيضاً حالات من إعتام عدسة العين، وذمة حول الحجاج، والتهاب الجفن، والزرق، وذمة الجفن، وفرط تدفق الدم في أنسجة العين، والتهاب القزحية، والتهاب القرنية التقرحي. يوصى بإجراء فحوصات شاملة للعين في الأساس وإعادة الفحوصات دورياً خلال العلاج.

النزيف:  أصيب 28 في المائة من المرضى بالنزيف (6 في المائة منهم أصيبوا بنزيف خطير، بما في ذلك الوفاة). وتزايد احتمال الإصابة بنزيف خطير لدى الأشخاص الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المتسارعة، وسرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة الأروميّة، ومن وابيضاض الدم الليمفاوي الحاد الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا. وكانت حالات نزيف الجهاز الهضمي والورم الدموي تحت الجافية هي الأكثر شيوعاً حيث أصابت 1% من المرضى لكلّ من الحالتين. وتبين أنّ غالبية حالات النزيف، أصابت المرضى الذين يعانون من قلة الصفيحات من الدرجة 4. يعلق استخدام دواء "آيكلوسيج" في حالات النزيف الخطير أو الشديد ويتم تقييم الحالة.

احتباس السوائل: لوحظت حالات احتباس السوائل لدى 31 في المائة من المرضى. وشملت حالات احتباس السوائل الأكثر شيوعاً تراكم السوائل المؤدي الى وذمة في الأوعية الدموية الطرفية (17 في المائة)، وتراكم السوائل حول الرئتين (8 في المائة) وتراكم السوائل حول القلب (4 في المائة) والتورم في الأوعية الدموية الطرفية (3 في المائة). وسُجّلت أحداث خطيرة لدى 4 في المائة في المرضى. وكانت حالة واحدة من حالات وذمة الدماغ قاتلة. وشملت الأحداث الخطيرة الناجمة عن العلاج: تراكم السوائل حول الرئتين (2 في المائة)، وتراكم السوائل حول القلب (1 في المائة)، وتراكم السوائل المؤدي الى وذمة في الأوعية الدموية الطرفية (<1 في المائة). توقف، تعلق، أو تخفف نسبة جرعة "آيكلوسيج" بحسب التوصيات السريرية.

اضطراب نظم ضربات القلب: حصلت حالات اضطراب نظم ضربات القلب لدى 19 في المائة من المرضى بحيث أصيب 7 في المائة منهم بحالات من الدرجة الثالثة أو أكثر. تم الإبلاغ عن حالات اضطراب نظم ضربات القلب البطيني لدى 3 في المائة من جميع حالات اضطراب نظم ضربات القلب، وتعرضت مريض واحد لحالة من الدرجة الثالثة أو أكثر. كما حصلت حالات بطء في ضربات القلب، والتي أدت إلى زرع مُنظم ضربات القلب، لدى 1 في المائة من المرضى.

شكّل الرجفان الأُذَينِيّ حالة اضطراب نظم ضربات القلب الأكثر شيوعاً (7 في المائة) من المرضى، نصفهم تقريباً عانوا من حالات من الدرجة الثالثة أو الرابعة. وشملت حالات اضطراب النظم الأخرى من الدرجة الثالثة أو الرابعة الإغماء (2 في المائة)، وتسرع القلب وبُطء القلب (كلّ 0.4 في المائة)، ومتلازمة "كيو تي" الطويلة ، والرجفان الأُذَينيَّ، وتَسَارع ضربات القَلْبِ فَوقَ البُطَينِيّ، وتَسَارع ضربات القَلْبِ البُطَينِيّ، وتَسَارع ضربات القَلْبِ الأُذَينِيّ، إِنقطاع النبضات الأُذَينِيّةٌ البُطَينِيّة التام، وتوقف القلب والتنفس، وفقدان الوعي، واختلال وظيفة العُقْدَةُ الجَيبِيَّة (متلازمة تباطؤ وتسارع القلب) (كل 0.2 في المائة). وأدت الحالة لدى 27 مريضاً إلى دخول المستشفى.

أما لدى المرضى الذين يظهرون علامات وأعراض توحي ببطء معدل ضربات القلب (إغماء، دوار) أو معدل ضربات القلب السريعة (ألم في الصدر، خفقان أو دوار)، يجب الانقطاع عن استخدام "آيكلوسيج" والتقييم.

تثبيط نقيّ العظم أو السمية النقوية : تم الإبلاغ عن حالات تثبيط نقيّ العظم أو السمية النقوية لدى 59 في المائة من المرضى (50 في المائة) منهم من الدرجة 3/4. وكان وقوع هذه الأحداث أكبر لدى المرضى الذين يعانون من سرطان الدم النخاعي في المرحلة المتسارعة أو المرحلة الأَرومية، بالإضافة إلى ابيضاض الدم اللمفاوي الحادّ الذي يعطي نتائج إيجابية لفحص مورثة فيلادلفيا ("بيه إتش + إيه إل إل") مقارنة مع المرضى الذين يعانون من المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي. كما لوحظ حدوث تثبيط نقيّ العظم أو السمية النقوية الحاد (من الدرجة الثالثة أو الرابعة) في وقت مبكر من العلاج، بحيث كان متوسط عمر بداية ظهور أعراض المرض شهراً واحداً (المجال اقل من 1-40 شهراً). يجب إجراء تعداد كامل وشامل للدم كل أسبوعين طوال الأشهر الثلاثة الأولى وثم مرة كل شهر أو كما هو مبين سريرياً، وضبط الجرعة على النحو الموصى به.

متلازمة انحلال الورم: مريضان (> 1 في المائة، واحد يعاني من تسارع مراحل ابيضاض الدم النقوي المزمن "إيه بيه-سي إم إل" وآخر يعاني من المرحلة الأَرومية من ابيضاض الدم النقوي المزمن "بي بيه- سي إم إل") يخضعان للعلاج باستخدام "آيكلوسيج" أصيبا بمتلازمة انحلال الورم الخطيرة. وحدث فَرطُ حَمْضِ يوريكِ الدَّم لدى 7 في المائة من المرضى. ونظراً لاحتمال حصول متلازمة انحلال الورم لدى المرضى الذين يعانون من مرض متقدم، يجب التأكد من توفير الترطيب الكافي وعلاج ارتفاع مستويات حمض اليوريك قبل بدء العلاج باستخدام "آيكلوسيج".

متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخَلفِيّ العكوس ("آر بيه إل إس"): تم الإبلاغ عن حالات متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخَلفِيّ العكوس ("آر بيه إل إس"- تعترف أيضاً باسم متلازمة الاعتلال الدماغي الخلفي العكوس "بيه آر إي إس") لدى المرضى الذين يعالجون باستخدام "آيكلوسيج". تعتبر متلازمة "آر بيه إل إس" اضطراباً عصبياً يمكن أن يظهر مصاحباً لعلامات وأعراض مثل النوبة، والصداع، ونقص اليقظة، وتغيير في الحالة النفسية، وفقدان البصر، وغيرها من الاضطرابات البصرية والعصبية. وغالباً ما يحدث ارتفاع ضغط الدم ويتم التشخيص مع نتائج داعمة في التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ. وإذا تم تشخيص متلازمة "آر بيه إل إس"، يجب الانقطاع عن استخدام علاج "آيكلوسيج" واستئناف العلاج مرة واحدة فقط عندما يتم حل المشكلة وإذا فاقت فائدة الاستمرار بالعلاج خطرَ الإصابة بمتلازمة "آر بيه إل إس".

إضعاف عملية التئام الجروح والثقب المعدي المعوي: تم تسجيل حالات ضعف في التئام الجروح لدى المرضى الذين يتلقون "آيكلوسيج"، يجب الانقطاع عن استخدام علاج "آيكلوسيج" لمدة أسبوع واحد على الأقل قبل أي جراحة كبرى. كما يجب إيقاف العلاج لمدة أسبوعين على الأقل بعد أي جراحة كبرى وحتى حدوث شفاء كافٍ للجروح. لم يتم إثبات سلامة استئناف "آيكلوسيج" بعد حل مضاعفات التئام الجروح. كما تمّ تسجيل انثقاب أو ناسور معدي معوي لدى المرضى الذين يتلقون "آيكلوسيج". ويجب إيقاف الدواء نهائياً لدى المرضى الذين يعانون من انثقاب الجهاز الهضمي.

التسمم الجنيني: استناداً إلى طريقة عمله ونتائجه على الحيوانات، يمكن أن يتسبب "آيكلوسيج" بضرر للجنين عند إعطائه لنساء حوامل. في دراسات التكاثر الحيوانات، تسبب تناول "بوناتينيب" بالفم لإناث الفئران الحوامل أثناء تطور الأَعْضاء آثاراً تنموية ضارة في حالات تعرض أقل من التعرض البشري عند تناول الجرعة البشرية الموصى بها. وينبغي تنبيه النساء الحوامل إلى المخاطر المحتملة على الجنين. وتُنصح المرأة القادرة على الإنجاب باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بـ" آيكلوسيج" ولمدة 3 أسابيع بعد الجرعة النهائية.

التفاعلات الضائرة

التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعاً: كانت التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعاً (≥ 20 في المائة) آلام في البطن، والطفح الجلدي، والإمساك، والصداع، وجفاف الجلد، انسداد الشرايين، والتعب، وارتفاع ضغط الدم، والحمّى، والأَلم المَفْصِلِيّ، والغثيان، والإسهال، وزيادة مستوى الليباز في الدم، والتَقَيّؤ، والأَلَم العَضَلِيّ، وألم في الأطراف. وشملت التفاعلات الضائرة في مجال الدمويات قِلَّةُ الصُّفَيحات، وفقر الدم، وقِلّة العَدِلاَت، وقِلّة اللِّمفاوِيَّات، وقِلّة الكُرَيَّاتِ البِيْض.

للإبلاغ عن الاشتباه بأيّ تفاعلات ضائرة، يرجى الاتصال بشركة "تاكيدا" على الرقم 18448176468 أو إدارة الغذاء والدواء على الرقم 1-800-FDA-1088 أو على الرابط الإلكتروني: www.fda.gov/medwatch.

التفاعلات الدوائية

مثبطات سيتوكروم "سي واي بيه 3 إيه" القوية: ينبغي تفادي الاستخدام المتزامن لـ"آيكلوسيج" مع مثبطات سيتوكروم القوية "سي واي بيه 3 إيه" أو تخفيض الجرعة إذا لم يكن هناك مفر من الاستخدام المتزامن.

محفزات سيتوكروم "سي واي بيه 3 إيه" القوية: ينبغي تفادي الاستخدام المتزامن.

الاستخدام لدى فئات معينة:

النساء والرجال القادرون على الإنجاب: قد يضعف "بوناتينيب" الخصوبة لدى المرأة وليس من المعروف ما إذا كانت هذه الآثار قابلة للزوال. يجب التحقق من حالة الحمل لدى المرأة القادرة على الإنجاب قبل البدء باستخدام علاج "آيكلوسيج".

الرضاعة: تُنصح المرأة بإيقاف الرضاعة خلال الخضوع للعلاج بـ"آيكلوسيج" ولمدة ستة أيام بعد الجرعة النهائية.

لمزيد من المعلومات حول "آيكلوسيج"، يُرجى زيارة الموقع الإلكتروني: www.ICLUSIG.com.. للمزيد من المعلومات حول وصف الدواء بما في ذلك التحذيرات المرفقة لانسداد الشرايين، والجلطات الدموية الوريدية، وقصور القلب، والتسمم الكبدي، يُرجى زيارة الموقع الإلكتروني: https://www.iclusig.com/pdf/ICLUSIG-Prescribing-Information.pdf. للمزيد من المعلومات حول الأبحاث الجارية ، يُرجى زيارة الموقع الإلكتروني: www.clinicaltrials.gov..

التزام "تاكيدا" بعلم الأورام

تتمثل مهمتنا الأساسية بمجال البحث والتطوير في تقديم أدوية جديدة للمرضى الذين يعانون من مرض السرطان حول العالم من خلال التزامنا بالعلوم، والابتكارات الثورية، وشغفنا بتحسين حياة المرضى. كما نهدف للحفاظ على ابتكارنا وميزتنا التنافسية لتوفير العلاجات التي يحتاجها المرضى، سواء أكان ذلك من خلال علاجاتنا في مجال أمراض الدم أو مجموعتنا القوية من المنتجات أو عقاقير الأورام الصلبة. للمزيد من المعلومات، يرجى زيارة الموقع الإلكتروني التالي: www.takedaoncology.com.

لمحة عن شركة "تاكيدا" للصناعات الدوائية

تعتبر شركة "تاكيدا" للصناعات الدوائية المحدودة، (المدرجة في بورصة طوكيو تحت الرمز TSE: 4502 وفي بورصة نيويورك تحت الرمز: NYSE:TAK) شركة صيدلانية عالميّة قائمة على القيمة ومدفوعة بالبحث والتطوير. تتخذ الشركة من اليابان مقراً لها، وهي تلتزم بتأمين صحة أفضل ومستقبل أكثر إشراقاً للمرضى من خلال تحويل العلوم إلى أدوية تغيّر الحياة. وتركّز "تاكيدا" جهودها في إطارَي البحث والتطوير على المجالات العلاجية الأربعة التالية: طب الأورام، وأمراض الجهاز الهضمي والجهاز العصبي المركزي واللقاحات. نركّز على تطوير أدوية في غاية الابتكار تُسهم في تحقيق الفارق في حياة الناس من خلال تحقيق التقدم في آفاق الخيارات العلاجية الجديدة والاستفادة من محرك وقدرات البحث والتطوير المعززة التي نتمتع بها لخلق خط إنتاج قوي ومتعدد الوسائط. يلتزم موظفونا بتحسين جودة حياة المرضى ويعلمون مع شركائنا في مجال الرعاية الصحية فيما يقارب الـ 80 بلداً ومنطقة.

للمزيد من المعلومات عن شركة "تاكيدا"، يُرجى زيارة الرابط الإلكتروني التالي: https://www.takeda.com.

إشعار هام

لأغراض هذا الإشعار، يعني "البيان الصحفي" هذه الوثيقة وأي عرض تقديمي شفهي وأي جلسة أسئلة وأجوبة وأي مواد مكتوبة أو شفهية تناقشها أو توزّعها شركة "تاكيدا" للصناعات الدوائية المحدودة ("تاكيدا") فيما يتعلق بهذا البيان. لا يهدف هذا البيان (بما في ذلك أي إحاطة شفهية وأي سؤال وجواب يتعلق به)، ولا يشكّل جزءاً من أي عرض أو دعوة أو التماس لأي عرض لشراء، أو بطريقة أخرى الاستحواذ أو الاشتراك أو التبادل أو البيع أو بطريقة أخرى التصرف في أي أوراق مالية، أو التماس أي تصويت أو موافقة في أي ولاية قضائية. ولا يتم عرض أي أسهم أو غيرها من الأوراق المالية إلى العامّة من خلال هذا البيان. ولا يجوز تقديم أي أوراق مالية في الولايات المتحدة إلا وفق تسجيل بموجب قانون الأوراق المالية للولايات المتحدة لعام 1933، بصيغته المعدّلة، أو إي إعفاء منه. ويُتاح هذا البيان (مع أي معلومات إضافية قد تقدّم إلى المستفيد) بشرط استعماله من قبل المستفيد لأهداف إعلامية فحسب (وليس لتقييم أي استثمار، أو استحواذ، أو استعمال، أو أي صفقة أخرى). وقد يشكل أي فشل في الامتثال إلى هذه القيود انتهاكاً للقوانين المعمول بها في مجال الأوراق المالية.

إن الشركات التي تمتلك فيها "تاكيدا" استثمارات مباشرة وغير مباشرة هي كيانات منفصلة. في هذا البيان، كانت "تاكيدا" تلجأ في بعض الأحيان إلى الملاءمة عند ذكر "تاكيدا" وشركاتها التابعة بشكل عام. وبالشكل نفسه، تُستخدم الكلمات "نحن" و"خاصتنا" أيضاً للإشارة إلى الشركات التابعة بشكل عام أو لمن يعملون لديهم. وتُستخدم هذه التعابير أيضاً حيث لا ينتج هدف مفيد عن تحديد الشركات أو الشركات المحددة.

بيانات تطلعية

قد يحتوي هذا البيان الصحفي وأي مواد تم توزيعها ذات صلة بهذا البيان، على بيانات تطلعية أو قناعات أو آراء حول أعمال "تاكيدا" المستقبلية، وموقعها المستقبلي، ونتائج العمليات، بما في ذلك التقديرات والتوقعات والأهداف والخطط لشركة "تاكيدا". ومن دون الحصر، غالباً ما تتضمن البيانات التطلعية كلمات مثل "نهدف"، أو "نخطط"، أو "نعتقد"، أو "نأمل"، أو "نستمر"، أو "نتوقع"، أو "نسعى"، أو "نعتزم"، أو "نحرص"، أو "سوف"، أو "قد"، أو "يجب"، أو "سيكون"، أو "يستطيع"، أو "نتكهّن"، أو "نقدّر"، أو "نستشرف"، أو أي تعابير مشابهة، أو نسخة النفي منها. وتستند البيانات التطلعية في هذا المستند إلى تقديرات وافتراضات شركة "تاكيدا" اعتباراً من تاريخه. ولا تمثّل البيانات التطلعيّة المماثلة أيّة ضمانات من شركة "تاكيدا" أو إدارتها عن الأداء المستقبلي وتشمل مخاطر معروفة وغير معروفة، وشكوك، وعوامل أخرى، بما في ذلك ومن دون الحصر: الظروف الاقتصاديّة المحيطة بالأعمال العالمية لشركة "تاكيدا"، بما في ذلك ظروف اقتصاديّة عامّة في اليابان، والولايات المتحدة الأمريكيّة؛ والضغوطات التنافسيّة والتطورات؛ والتغييرات على القوانين والتنظيمات المعمول بها؛ ونجاح أو فشل برامج تطوير المنتجات؛ وقرارات السلطات التنظيميّة والتوقيت؛ والتقلبات في معدلات أسعار الصرف؛ والمطالبات أو المخاوف المرتبطة بسلامة أو فعاليّة المنتجات المسوّقة أو المنتجات المحتملة؛ وتوقيت وأثر جهود الدمج بعد الاندماج مع الشركات المستحوذ عليها، والقدرة على تصفية الأصول التي لا تُعدّ غير جوهرية لعمليات الشركة وتوقيت أيّ من هذه العمليات، التي قد يؤدي أيّ منها تغيّر النتائج الفعليّة أو الأداء أو الإنجازات أو الوضع المالي من "تاكيدا" عن أيّة نتائج مستقبليّة أو أداء أو إنجازات أو وضع مالي تمّ التعبير عنه أو الإشارة إليه في هذه البيانات التطلعيّة. للحصول على المزيد من المعلومات حول هذه العوامل وغيرها من العوامل التي من شأنها التأثير على نتائج شركة "تاكيدا" وأدائها وإنجازاتها وموقعها المالي، يُمكنكم الاطلاع على البند لثالث تحت عنوان "المعلومات الرئيسية د. عوامل الخطر" في تقرير "تاكيدا" السنوي المُقدّم والمودع وفق النموذج "20-إف" وغيرها من تقارير "تاكيدا" لدى هيئة الأوراق المالية والبورصات الأمريكية، والمتوفرة على الموقع الإلكتروني لشركة "تاكيدا" /https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings أو www.sec.gov. وقد تختلف النتائج الفعليّة المستقبلية أو الأداء أو الإنجازات أو المكانة المالية لشركة "تاكيدا" بشكل ملموس عمّا هو معبّر عنه أو متضمّن في البيانات التطلعية. ويجب ألّا يعتمد الأشخاص الذين يحصلون على هذا المستند على أيّ بيانات تطلعيّة. ولا تتحمّل "تاكيدا" موجب تحديث أيّة بيانات تطلعيّة موجودة في هذا المستند أو أيّة بيانات تطلعيّة قد تنتج عنه، باستثناء ما يتطلّبه القانون أو قواعد البورصة. ولا يشكّل الأداء السابق مؤشراً لنتائج مستقبليّة، وقد لا تقوم نتائج "تاكيدا" في هذا المستند بتحديد أو تقدير أو توقّع أو تنبؤ النتائج المستقبليّة من "تاكيدا".

إنّ نصّ اللغة الأصلية لهذا البيان هو النسخة الرسمية المعتمدة. أما الترجمة فقد قدمت للمساعدة فقط، ويجب الرجوع لنصّ اللغة الأصلية الذي يمثل النسخة الوحيدة ذات التأثير القانوني.