Takeda تعلن عن موافقة إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على تطبيق دواء تكميلي جديد (sNDA) لدواء آيكلوسيج® (بوناتينيب) لدى المرضى البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بسرطان الدم الليمفاوي الحادّ الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (PH+ ALL)

(BUSINESS WIRE)-- أعلنت اليوم شركة Takeda (المدرجة في بورصة طوكيو تحت الرمز: 4502 وبورصة نيويورك تحت الرمز: TAK) أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد وافقت على تطبيق الدواء الجديد التكميلي (sNDA) آيكلوسيج® (ponatinib) لعلاج المرضى البالغين المصابين بسرطان الدم الليمفاوي الحادّ الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL) الذي تم تشخيصه حديثًا بالاشتراك مع العلاج الكيميائي. تمت الموافقة على هذا المؤشر بموجب موافقة سريعة بناءً على الحد الأدنى من معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث. قد يكون استمرار الموافقة على هذا المؤشر مشروطًا بالتحقق ووصف الفائدة السريرية في التجارب التأكيدية. تم منح طلب الموافقة المعجل هذا أولوية المراجعة وتم تقييمه في إطار برنامج مراجعة الأورام في الوقت الحقيقي (RTOR)، وهي مبادرة من إدارة الغذاء والدواء مصممة لتسريع تسليم أدوية السرطان من خلال السماح بمراجعة مكونات الطلب قبل تقديم الطلب الكامل.

قال الدكتور عوني فرج الله، المدير الطبي لقسم الأورام في شركة Takeda: "يعد توسيع علامة آيكلوسيج إنجازًا مثيرًا بشكل لا يصدق، حيث يسمح للمرضى البالغين في الولايات المتحدة الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بـ Ph+ ALL بالحصول على خيار علاج معتمد ومستهدف في خط المواجهة". وأضاف: "يسعدنا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أدركت قدرة آيكلوسيج على سد فجوة كبيرة في رعاية هؤلاء المرضى، ونتطلع إلى رؤية التأثير الذي يمكن أن يحدثه ذلك على الأشخاص المصابين بهذا الشكل النادر والعدواني من السرطان".

وقد تم دعم هذه الموافقة ببيانات من دراسة PhALLCON، وهي أول تجربة سريرية عالمية، من المرحلة 3، تسجيلية مباشرة على البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم بـ Ph+ ALL. وقد حققت الدراسة، التي تلقى فيها المرضى إما آيكلوسيج أو "إيماتينيب"، بالإضافة إلى العلاج الكيميائي منخفض الشدة، نقطة النهاية الأولية لمعدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث. معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) هي نقطة نهاية مركبة محددة بالتوافق مع إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) والتي تعكس الاستجابات الجزيئية والسريرية العميقة وهي مؤشر تشخيصي مهم للنتائج طويلة المدى للمرضى الذين يعانون من Ph+ ALL. وأظهر آيكلوسيج تفوقاً مقارنة مع "إيماتينيب"، حيث حقق المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج" تحسنًا أكبر من الضعف في معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث (الدورة 3). وفي التجربة، كان مؤشرات السلامة لدواء آيكلوسيج مشابهة لدواء "إيماتينيب"، ولم يتم تحديد أي مؤشرات سلامة جديدة.

"Ph + ALL هو سرطان عدواني للغاية والمرضى الذين يعانون من هذا المرض يعانون من نتائج سيئة. وقال إلياس جبور، الحاصل على دكتوراة في الطب في مركز إم دي أندرسون للسرطان بجامعة تكساس والمحقق الرئيسي في تجربة PhALLCON: "لقد كانت هناك حاجة منذ فترة طويلة إلى مثبطات تيروزين كيناز (TKI) القوية التي يمكنها قمع تطور الطفرات وإثارة استجابات عميقة في خط المواجهة". "قد يساعد Ponatinib في معالجة هذه العوامل والتأثير على النتائج طويلة المدى".

آيكلوسيج هو مثبط كيناز موصوف في الولايات المتحدة للمرضى البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بـ Ph+ ALL بالاشتراك مع العلاج الكيميائي. تمت الموافقة على هذا المؤشر بموجب موافقة سريعة بناءً على معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث. قد يكون استمرار الموافقة على هذا المؤشر مشروطًا بالتحقق من الفائدة السريرية في تجربة (تجارب) تأكيدية. بالإضافة إلى ذلك، تمت الموافقة عليه كعلاج وحيد في علاج Ph+ ALL الذي لا يُشار إليه بمثبطات كيناز أخرى أو Ph+ ALL إيجابي T315I، وسرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة (CP) مع مقاومة أو عدم تحمل لاثنين على الأقل من مثبطات كيناز السابقة، والمرحلة المتسارعة (AP) أو المرحلة الانفجارية (BP) لسرطان الدم النخاعي المزمن الذي لا يُشار إليه بمثبطات كيناز أخرى أو سرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي T315I (المرحلة المزمنة أو المرحلة المتسارعة أو مرحلة الانفجار). لا يتم وصف "آيكلوسيج" ولا يوصى به لعلاج المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بمرض سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة.

حول تجربة PhALLCON
دراسة PhALLCON هي في المرحلة الثالثة، وهي تجربة دولية عشوائية متعددة المراكز ومفتوحة التسمية تعمل على تقييم فعالية وسلامة “آيكلوسيج” مقابل “إيماتينيب”، بالاشتراك مع العلاج الكيميائي منخفض الشدة كعلاج أولي للمرضى البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بـ "PH+ ALL".

تم اختيار ما مجموعه 245 مريضًا بشكل عشوائي بنسبة 2:1 وتم علاجهم باستخدام آيكلوسيج أو “إيماتينيب” بالإضافة إلى العلاج الكيميائي منخفض الشدة. وكان متوسط عمر المرضى 54 و52 عامًا في ذراعي “آيكلوسيج” و”إيماتينيب”، على التوالي. وعولج 164 مريضًا بدواء آيكلوسيج بجرعة ابتدائية قدرها 30 ملغ في اليوم، كما عولج 81 مريضًا بدواء “إيماتينيب” بجرعة أولية قدرها 600 ملغ في اليوم. تلقى جميع المرضى إما "آيكلوسيج" أو "إيماتينيب" مع علاج كيميائي منخفض الشدة خلال مرحلة الحث والدمج والمداومة. وبعد العلاج المركب، استمر المرضى في تلقي دواء "آيكلوسيج" أو “إيماتينيب” أحادي المفعول حتى الانتكاس من مرحلة الهدأة التامة، أو المرض التدريجي، أو زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT)، أو بدء العلاج البديل أو التسمم غير المقبول. كانت نقطة النهاية الأولية للدراسة هي معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث (3 دورات من العلاج). البقاء على قيد الحياة بدون أحداث، وهو نقطة النهاية الثانوية الرئيسية للتجربة، لم ينضج بعد.

حول سرطان الدم الليمفاوي الحادّ الإيجابي لكروموسوم فيلادلفيا (Ph+ ALL)‏
Ph+ ALL هو شكل نادر من سرطان الدم الليمفاوي الحادّ (ALL) يصيب حوالي 25% من مرضى سرطان الدم الليمفاوي الحادّ (ALL) البالغين في الولايات المتحدة ويتميز بوجود جين غير طبيعي يعرف باسم كروموسوم فيلادلفيا. في المرضى الذين لديهم كروموسوم فيلادلفيا إيجابي (Ph+)، يتشكل كروموسوم غير طبيعي عندما تتبدل قطع الكروموسومات 9 و22 مع بعضها البعض. وهذا يشكل كروموسوم 9 أطول وكروموسوم 22 أقصر، مما يؤدي إلى تطور BCR::ABL1 ويرتبط بـ Ph+ ALL.

حول أقراص آيكلوسيج® (بوناتينيب).
"آيكلوسيج" هو مثبط كيناز يستهدف BCR::ABL1، وهو تيروزين كيناز غير طبيعي يتم التعبير عنه في CML وPh+ ALL. "آيكلوسيج" هو دواء مستهدف للسرطان تم تطويره باستخدام منصة تصميم أدوية حاسوبية وهيكلية، وهو مصمم خصوصًا لتثبيط نشاط "BCR::ABL1" وطفراته. يثبط "آيكلوسيج" جينة "BCR::ABL1" الأصلية، بالإضافة إلى جميع الطفرات المقاومة للعلاج "BCR::ABL1"، بما في ذلك طفرة T315I الأكثر مقاومة. ارتبطت هذه الطفرة بمقاومة جميع مثبطات TKI المعتمدة. حصل "آيكلوسيج" على الموافقة الكاملة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في نوفمبر 2016. آيكلوسيج هو مثبط كيناز موصوف في الولايات المتحدة للمرضى البالغين الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بـ Ph+ ALL بالاشتراك مع العلاج الكيميائي. تمت الموافقة على هذا المؤشر بموجب موافقة سريعة بناءً على معدلات الهدأة التامة السلبية (CR) للحد الأدنى المتبقي من المرض (MRD) في نهاية الحث. قد يكون استمرار الموافقة على هذا المؤشر مشروطًا بالتحقق من الفائدة السريرية في تجربة (تجارب) تأكيدية. بالإضافة إلى ذلك، تمت الموافقة عليه كعلاج وحيد في علاج Ph+ ALL الذي لا يُشار إليه بمثبطات كيناز أخرى أو Ph+ ALL إيجابي T315I، وسرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة (CP) مع مقاومة أو عدم تحمل لاثنين على الأقل من مثبطات كيناز السابقة، والمرحلة المتسارعة (AP) أو المرحلة الانفجارية (BP) لسرطان الدم النخاعي المزمن الذي لا يُشار إليه بمثبطات كيناز أخرى، أو سرطان الدم النخاعي المزمن الإيجابي T315I (المرحلة المزمنة أو المرحلة المتسارعة أو مرحلة الانفجار). لا يتم وصف "آيكلوسيج" ولا يوصى به لعلاج المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بمرض سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة.

معلومات مهمة تتعلق بالسلامة

المحاذير والاحتياطات
أحداث انسداد الشرايين: حدثت حالات انسداد الشرايين، بما في ذلك تلك التي أدت إلى الوفاة، لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج" في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. وشملت هذه الأحداث القلب والأوعية الدموية، والأوعية الدموية الدماغية، والأوعية الدموية الطرفية. في تجربة PhALLCON، عانى 6% من أصل 163 مريضًا من حالات انسداد الشرايين؛ وكان 3.7% منهم مصابين من الدرجة 3 أو 4. كان معدل حدوث حالات انسداد الشرايين في تجربة OPTIC (45 مجم -> 15 مجم) 14% من أصل 94 مريضًا وكان 6% منهم مصابين من الدرجة 3 أو 4. في تجربة PACE، كان معدل حدوث حالات انسداد الشرايين 26% من أصل 449 مريضًا؛ وكان 14% منهم مصابين من الدرجة 3 أو 4. حدثت حالات انسداد الشرايين المميتة في 0.6% من المرضى في PhALLCON، و2.1% من المرضى في OPTIC، وفي 2% من المرضى في PACE. واجه بعض المرضى في تجربة PACE حالات من انسداد الأوعية الدموية المتكرر أو متعدد المواقع. المرضى الذين يعانون من عوامل الخطر القلبية الوعائية أو لا يعانون منها، بما في ذلك المرضى الذين تبلغ أعمارهم 50 عامًا أو أقل، تعرضوا لهذه الأحداث. كانت عوامل الخطر الأكثر شيوعًا التي لوحظت مع هذه الأحداث في PACE هي تاريخ من الإصابة بارتفاع ضغط الدم وفرط كوليستيرول الدم وأمراض القلب غير الإقفارية. في PhALLCON، OPTIC وPACE، كانت حالات انسداد الشرايين أكثر تواترًا مع تقدم العمر.

في PhALLCON، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط، أو ارتفاع الدهون الثلاثية في الدم، أو مرض السكري. المرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية النشطة أو غير المنضبطة أو المهمة سريريًا، بما في ذلك أي تاريخ لاحتشاء عضلة القلب، أو احتشاء الأوعية الدموية المحيطية، أو إجراء إعادة تكوين الأوعية الدموية، أو الجلطات الدموية الوريدية، أو عدم انتظام ضربات القلب الأذيني/البطيني، أو الذبحة الصدرية غير المستقرة، أو قصور القلب الاحتقاني خلال الأشهر الستة السابقة للعلاج، تم استبعادهم من الجرعة الأولى من "آيكلوسيج".

في تجربة OPTIC، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم أو مرض السكري غير المنضبط والمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية المهمة سريريًا أو غير المنضبط أو النشطة.

وفي تجربة PACE، تم استبعاد المرضى الذين يعانون من ارتفاع نسبة الدهون الثلاثية في الدم غير المنضبط والمرضى الذين يعانون من أمراض القلب والأوعية الدموية المهمة أو النشطة سريريًا خلال الأشهر الثلاثة السابقة للجرعة الأولى من "آيكلوسيج".

فكر في ما إذا كان من المتوقع أن تتجاوز فوائد "آيكلوسيج" مخاطره. تجب مراقبة وجود أدلة على حالات انسداد الشرايين. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بالجرعة نفسها أو بجرعة أقل، أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على التكرار/الشدة. خذ بعين الاعتبار الفوائد والمخاطر لتوجيه قرار إعادة استخدام "آيكلوسيج".

أحداث الانصمام الخثاري الوريدي: حدثت حالات الانصمام الخثاري الوريدي الخطيرة أو الشديدة لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". في PhALLCON، حدثت حالات الانصمام الخثاري الوريدي في 12% من أصل 163 مريضًا، بما في ذلك حالات خطيرة أو شديدة (الدرجة 3 أو 4) في 3.1% من المرضى. أصيب واحد من أصل 94 مريضًا في تجربة OPTIC بالانصمام الخثاري الوريدي (انسداد الوريد الشبكي من الدرجة الأولى). في PACE، حدثت حالات الانصمام الخثاري الوريدي في 6% من أصل 449 مريضًا، بما في ذلك حالات الانصمام الخثاري الوريدي الخطيرة أو الشديدة (الدرجة 3 أو 4) في 5.8% من المرضى. في تجربتي PhALLCON وPACE، تضمنت حالات الانصمام الخثاري الوريدي تجلطًا وريديًا عميقًا، وانسدادًا، وانسدادًا رئويًّا، وتجلط الأوردة السطحية، وتجلط الدم، وتجلط الوريد الوداجي، والتهاب الوريد الخثاري السطحي، وانسداد الوريد الشبكي، وتجلط الوريد الشبكي مع فقدان البصر. كان معدل حدوث حالات الانصمام الخثاري الوريدي في تجربة PACE أعلى في المرضى الذين يعانون من Ph+ ALL (9% من أصل 32 مريضًا) وBP-CML (10% من أصل 62 مريضًا). تجب مراقبة وجود أدلة على حالات الانصمام الخثاري الوريدي. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بالجرعة نفسها أو بجرعة أقل، أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على التكرار/الشدة.

قصور القلب: حدثت حالات قصور قلبية مميتة أو خطيرة أو شديدة لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". في تجربة PhALLCON، حدث قصور القلب لدى 6% من أصل 163 مريضًا؛ وكان 1.2% يعانون من قصور القلب الخطير أو الشديد (الدرجة 3 أو 4). حدث قصور القلب لدى 13% من أصل 94 مريضًا في تجربة OPTIC؛ وكان 1.1% يعانون من قصور القلب الخطير أو الشديد (الدرجة 3 أو 4). في تجربة PACE، حدث قصور القلب لدى 9% من أصل 449 مريضًا؛ وكان 7% يعانون من قصور القلب الخطير أو الشديد (الدرجة 3 أو أعلى). في تجربة PhALLCON، كانت حالة قصور القلب الأكثر شيوعًا (> مريض واحد) هي زيادة الببتيد الناتريوتريك في الدماغ (2.5%). في تجربة OPTIC، كانت أحداث قصور القلب الأكثر شيوعًا (> مريض واحد لكل منهما) هي تضخم البطين الأيسر (3.2%) وزيادة الببتيد الناتريوتريك (3.2%). في PACE، كانت أحداث قصور القلب الأكثر شيوعًا (≥2%) هي قصور القلب الاحتقاني (3.1%)، وانخفاض الكسر القذفي (2.9%)، وفشل القلب (2%). تجب مراقبة المرضى بحثًا عن علامات أو أعراض تتوافق مع قصور القلب وإدارة قصور القلب كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بجرعة مخفضة أو توقف عن استخدام "آيكلوسيج" في حال فشل القلب الجديد أو المتفاقم.

السمية الكبدية: يمكن أن يسبب "آيكلوسيج" تسمم الكبد، بما في ذلك فشل الكبد والوفاة. وقد حدث فشل كبدي مداهم أدى إلى الوفاة لدى 3 مرضى، مع حدوث فشل كبدي خلال أسبوع واحد من بدء استخدام "آيكلوسيج" لدى أحد هؤلاء المرضى. حدثت هذه الحالات المميتة في المرضى الذين يعانون من BP-CML أو Ph+ ALL الذين عولجوا بالعلاج الأحادي. حدثت السمية الكبدية في 66% من أصل 163 مريضًا في تجربة PhALLCON، وفي 28% من أصل 94 مريضًا في تجربة OPTIC وفي 32% من أصل 449 مريضًا في تجربة PACE. حدثت سمية كبدية من الدرجة 3 أو 4 في تجربة PhALLCON (30% من أصل 163 مريضًا)، وفي تجربة OPTIC (6% من أصل 94 مريضًا)، وفي تجربة PACE (13% من أصل 449 مريضًا). كانت أحداث السمية الكبدية الأكثر شيوعًا هي ارتفاعات في ALT وAST وGGT والبيليروبين والفوسفاتيز القلوي. تجب مراقبة اختبارات وظائف الكبد عند خط الأساس، ثم شهريًا على الأقل أو كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بجرعة مخفضة أو توقف عن استخدام "آيكلوسيج" بناءً علي التكرار/الشدة.

ارتفاع ضغط الدم: حدث ارتفاع خطير أو حاد في ضغط الدم، بما في ذلك أزمة ارتفاع ضغط الدم، لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". قد يحتاج المرضى إلى تدخل سريري عاجل لارتفاع ضغط الدم المرتبط بالارتباك أو الصداع أو ألم الصدر أو ضيق التنفس. تجب مراقبة ضغط الدم عند خط الأساس وكما هو محدد سريريًا وإدارة ارتفاع ضغط الدم كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف تناول "آيكلوسيج" أو تقليل جرعته أو منعه إذا لم تتم السيطرة على ارتفاع ضغط الدم طبيًا. في حالة التفاقم الشديد لارتفاع ضغط الدم أو ارتفاع ضغط الدم المتغير أو المقاوم للعلاج، يجب إيقاف تلقي "آيكلوسيج" والنظر في تقييم تضيق الشريان الكلوي.

التهاب البنكرياس حدث التهاب البنكرياس الخطير أو الشديد لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". حدثت أيضًا ارتفاعات في الليباز والأميليز. في معظم الحالات التي أدت إلى تعديل الجرعة أو وقف العلاج، يتم علاج التهاب البنكرياس خلال 2-3 أسابيع. تجب بمراقبة الليباز في المصل كل أسبوعين خلال الشهرين الأولين ثم شهريًا بعد ذلك أو كما هو محدد سريريًا. تجب مراقبة الليباز في الدم بشكل إضافي في المرضى الذين لديهم تاريخ من التهاب البنكرياس أو تعاطي الكحول. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة أو أوقف تناول "آيكلوسيج" بناءً على مدى خطورته. قم بتقييم التهاب البنكرياس عندما يكون ارتفاع الليباز مصحوبًا بأعراض في البطن.

زيادة السمية في المرحلة المزمنة من سرطان الدم النخاعي المزمن التي تم تشخيصها حديثًا: وفي تجربة سريرية عشوائية محتملة في علاج الخط الأول للمرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بمرض CP-CML، زاد العامل الوحيد "آيكلوسيج" 45 ملغ مرة واحدة يوميًا من خطر حدوث تفاعلات جانبية خطيرة بمقدار ضعفين مقارنة مع العامل الوحيد "إيماتينيب" 400 ملغ مرة واحدة يوميًا. وكان متوسط التعرض للعلاج أقل من 6 أشهر. تم إيقاف التجربة لأسباب تتعلق بالسلامة. حدثت حالات تجلط الدم وانسدادات الشرايين والأوردة بمعدل ضعفين على الأقل في ذراع "آيكلوسيج" مقارنة بذراع "إيماتينيب". بالمقارنة مع المرضى الذين عولجوا بدواء "إيماتينيب"، أظهر المرضى الذين عولجوا باستخدام "آيكلوسيج" زيادة في حالات كبت نقي العظم، والتهاب البنكرياس، والتسمم الكبدي، وفشل القلب، وارتفاع ضغط الدم، واضطرابات الجلد والأنسجة تحت الجلد. لا يتم وصف "آيكلوسيج" ولا يوصى به لعلاج المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثاً بمرض سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة.

الاعتلال العصبي: حدث اعتلال الأعصاب المحيطية والقحفية لدى المرضى في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. بعض هذه الأحداث في تجربتي PhALLCON وPACE كانت من الدرجة 3 أو 4. تجب مراقبة المرضى بحثًا عن أعراض الاعتلال العصبي، مثل نقص الحس، أو فرط الحس، أو تنمل الحس، أو عدم الراحة، أو الإحساس بالحرقان، أو ألم الأعصاب أو الضعف. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على تكرار/خطورة المرض.

السمية العينية: حدثت تسممات عينية خطيرة أو شديدة تؤدي إلى العمى أو عدم وضوح الرؤية لدى المرضى الذين يعالجون باستخدام "آيكلوسيج". كانت السميات العينية الأكثر شيوعًا التي تحدث في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE هي جفاف العين وعدم وضوح الرؤية وألم العين. وشملت سميات الشبكية الضمور البقعي المرتبط بالعمر، والوذمة البقعية، وانسداد الوريد الشبكي، ونزيف الشبكية، والبقع الطافية. يجب إجراء فحوصات شاملة للعين عند خط الأساس وبشكل دوري أثناء العلاج.

النزيف: حدثت حالات نزيف مميتة وخطيرة لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". حدثت حالات نزيف مميتة في تجربة PACE وحدثت حالات نزيف خطيرة في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. في تجربة PACE، كان معدل حدوث نزيف خطير أعلى في المرضى الذين يعانون من AP-CML، وBP-CML، وPh+ ALL. وكان النزيف داخل الجمجمة ونزيف الجهاز الهضمي والورم الدموي تحت الجافية من أكثر حالات النزيف الخطيرة التي تم الإبلاغ عنها. غالبًا ما تحدث الأحداث في المرضى الذين يعانون من نقص الصفيحات من الدرجة الرابعة. تجب مراقبة النزف وإدارة المرضى كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على تكرار/خطورة المرض.

احتباس السوائل: حدثت حالات احتباس سوائل مميتة وخطيرة لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج". في تجربة PACE، كانت إحدى حالات الوذمة الدماغية قاتلة، وشملت الأحداث الخطيرة الانصباب الجنبي، والانصباب التاموري، والوذمة الوعائية. في تجربة PhALLCON، كان احتباس السوائل الخطير يشمل انصباب التامور. وكانت حالات احتباس السوائل الأكثر شيوعاً لدى المرضى الذين تلقوا "آيكلوسيج" هي الوذمة المحيطية والانصباب الجنبي. تجب مراقبة احتباس السوائل وإدارة المرضى كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على تكرار/خطورة المرض.

عدم انتظام ضربات القلب: حدثت حالات عدم انتظام ضربات القلب، بما في ذلك عدم انتظام ضربات القلب البطيني والأذيني وعدم انتظام دقات القلب والإغماء والرجفان الأذيني وعدم انتظام دقات القلب فوق البطيني، لدى المرضى في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. بالنسبة لبعض المرضى، كانت الأحداث خطيرة أو شديدة (الدرجة 3 أو 4) وأدت إلى دخول المستشفى. تجب مراقبة العلامات والأعراض التي تشير إلى بطء معدل ضربات القلب (الإغماء، والدوخة) أو معدل ضربات القلب السريع (ألم في الصدر، والخفقان، أو الدوخة) وإدارة المرضى كما هو محدد سريريًا. قم بإيقاف العلاج، ثم استأنفه بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة أو أوقف استخدام "آيكلوسيج" بناءً على تكرار/خطورة المرض.

كبت نقي العظم: حدثت أحداث الدرجة 3 أو 4 من قلة العدلات ونقص الصفيحات وفقر الدم في المرضى في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. في تجربة PACE، كان معدل حدوث كبت نقي العظم أكبر في المرضى الذين يعانون من AP-CML وBP-CML وPh+ ALL الذين عولجوا بالعلاج الأحادي مقارنةً بالمرضى الذين يعانون من CP-CML. يلزم الحصول على تعداد دم كامل كل أسبوعين للأشهر الثلاثة الأولى ثم شهريًا أو كما هو محدد سريريًا. إذا كان تركيز ANC أقل من 1 × 10⁹/ لتر أو الصفائح الدموية أقل من 50 × 10⁹/ لتر، قم بإيقاف "آيكلوسيج" حتى يصل ANC إلى 1.5 × 10⁹/ لتر على الأقل والصفائح الدموية 75 × 10⁹/ لتر على الأقل، ثم استأنف العلاج بنفس الجرعة أو بجرعة مخفضة.

متلازمة تحلل الورم (TLS): تم الإبلاغ عن حالات خطيرة من TLS لدى المرضى الذين يعالجون باستخدام "آيكلوسيج" في تجارب PhALLCON وOPTIC وPACE. يجب ضمان الترطيب الكافي وعلاج مستويات حمض البوليك المرتفعة قبل البدء باستخدام "آيكلوسيج".

متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي العكسي (RPLS): تم الإبلاغ عن متلازمة RPLS (المعروفة أيضاً باسم متلازمة اعتلال الدماغ الخلفي العكسي) لدى المرضى الذين تلقوا علاج "آيكلوسيج". قد يعاني المرضى من علامات وأعراض عصبية، واضطرابات بصرية، وارتفاع ضغط الدم. يتم التشخيص من خلال النتائج الداعمة للتصوير بالرنين المغناطيسي (MRI) للدماغ. قم بإيقاف تلقي "آيكلوسيج" حتى يتم العلاج. إن سلامة استئناف تناول "آيكلوسيج" لدى المرضى بعد حل مشكلة RPLS غير معروفة.

ضعف التئام الجروح وثقب الجهاز الهضمي: حدث ضعف في التئام الجروح لدى المرضى الذين يتلقون "آيكلوسيج". يجب إيقاف تناول "آيكلوسيج" لمدة أسبوع على الأقل قبل الجراحة الاختيارية. لا تستخدمه لمدة أسبوعين على الأقل بعد إجراء عملية جراحية كبرى وحتى التئام الجروح بشكل مناسب. لم يتم التأكد من سلامة استئناف تناول "آيكلوسيج" بعد علاج مضاعفات التئام الجروح. حدث ثقب أو ناسور في الجهاز الهضمي لدى المرضى الذين يتلقون "آيكلوسيج". يجب إيقاف العلاج نهائيًا عند المرضى الذين يعانون من ثقب في الجهاز الهضمي.

سمية الجنين: استنادًا إلى آلية عمله ونتائج الدراسات التي أجريت على الحيوانات، يمكن أن يسبب "آيكلوسيج" ضررًا للجنين عند إعطائه للمرأة الحامل. يلزم تقديم المشورة للنساء الحوامل حول المخاطر المحتملة على الجنين. تُنصح النساء ذوات القدرة الإنجابية باستخدام وسائل منع الحمل الفعالة أثناء العلاج بدواء "آيكلوسيج" ولمدة 3 أسابيع بعد الجرعة الأخيرة.

التفاعلات الضائرة
التفاعلات الضائرة الأكثر شيوعًا (التي تحدث عند أكثر من 20% من المرضى) هي:

• "آيكلوسيج" كعامل منفرد: الطفح الجلدي والحالات المرتبطة به، وآلام المفاصل، وآلام البطن، والصداع، والإمساك، وجفاف الجلد، وارتفاع ضغط الدم، والتعب، واحتباس السوائل والوذمة، والحمى، والغثيان، والتهاب البنكرياس/ارتفاع الليباز، والنزيف، وفقر الدم، والخلل الكبدي، والتشوهات الدماغية. الشذوذات المختبرية الأكثر شيوعًا من الدرجة 3 أو 4 (> 20%) هي انخفاض عدد الصفائح الدموية، وانخفاض عدد الخلايا المتعادلة، وانخفاض خلايا الدم البيضاء.

• "آيكلوسيج" بالاشتراك مع العلاج الكيميائي: اختلال وظائف الكبد، وآلام المفاصل، والطفح الجلدي والحالات ذات الصلة، والصداع، والحمى، وآلام البطن، والإمساك، والتعب، والغثيان، والتهاب الغشاء المخاطي للفم، وارتفاع ضغط الدم، والتهاب البنكرياس/ارتفاع الليباز، والاعتلال العصبي المحيطي، والنزيف، وقلة العدلات الحموية، واحتباس السوائل والوذمة والقيء وتشوش الحس وعدم انتظام ضربات القلب. الشذوذات المختبرية الأكثر شيوعًا من الدرجة 3 أو 4 (> 20%) هي انخفاض عدد خلايا الدم البيضاء، وانخفاض عدد خلايا العدلات، وانخفاض عدد الصفائح الدموية، وانخفاض عدد الخلايا الليمفاوية، وانخفاض الهيموجلوبين، وزيادة الليباز، وزيادة ناقلة أمين الألانين.

للإبلاغ عن التفاعلات الضائرة المشتبه بها، اتصل بشركة Takeda Pharmaceuticals على الرقم 1-844-817-6468 أو إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على الرقم 1-800-FDA-1088 أو www.fda.gov/medwatch.

التفاعلات الدوائية
مثبطات CYP3A القوية: تجنب التناول المتزامن أو تقليل جرعة "آيكلوسيج" إذا لم يكن من الممكن تجنب التناول المتزامن.
محفزات CYP3A القوية: تجنب التناول المتزامن.

الاستخدام في مجموعات محددة
الرضاعة: يُنصح النساء بعدم الرضاعة الطبيعية أثناء العلاج بـ "آيكلوسيج" ولمدة أسبوع واحد بعد الجرعة الأخيرة.

الإناث والذكور ذوو القدرة الإنجابية: يجب التحقق من حالة الحمل للإناث ذوات القدرة على الإنجاب قبل البدء باستخدام "آيكلوسيج".

قد يضعف "بوناتينيب" الخصوبة لدى الإناث، ومن غير المعروف ما إذا كانت هذه الآثار قابلة للعكس.

القصور الكبدي الموجود مسبقًا: بالنسبة إلى المرضى الذين يعانون من CP-CML، وAP-CML، وBP-CML، وPh+ ALL الذين يتلقون علاجًا وحيدًا، يجب تقليل الجرعة الأولية من "آيكلوسيج" إلى 30 ملغم عن طريق الفم مرة واحدة يوميًا للمرضى الذين يعانون من اختلال كبدي موجود مسبقًا لأن هؤلاء المرضى هم أكثر عرضة للتعرض لتفاعلات ضائرة مقارنة بالمرضى الذين يتمتعون بوظيفة كبد طبيعية. بالنسبة إلى المرضى الذين تم تشخيصهم حديثًا بـ Ph+ ALL، لا يوصى بتعديل الجرعة.

معلومات الوصفة الطبية

التزام Takeda تجاه علاج الأورام
تتمثل مهمة البحث والتطوير الأساسية لدينا في تقديم أدوية جديدة لمرضى السرطان في جميع أنحاء العالم من خلال التزامنا بالعلم والابتكار المذهل والشغف بتحسين حياة المرضى. سواء كان ذلك من خلال علاجات أمراض الدم لدينا، أو مساراتنا العلاجية القوية، أو أدوية الأورام الفعالة، فإننا نهدف إلى الحفاظ على تطورنا وتنافسيتنا لتزويد المرضى بالعلاجات التي يحتاجون إليها. لمزيد من المعلومات، تفضل بزيارة  www.takedaoncology.com.

حول Takeda
تركز Takeda على خلق صحة أفضل للناس ومستقبل أكثر إشراقًا للعالم. نحن نهدف إلى اكتشاف وتقديم علاجات تغير الحياة في مجالاتنا العلاجية والتجارية الأساسية، بما في ذلك الجهاز الهضمي والالتهابات والأمراض النادرة والعلاجات المشتقة من البلازما وعلم الأورام وعلم الأعصاب واللقاحات. بالتعاون مع شركائنا، نهدف إلى تحسين تجربة المريض وفتح حدود جديدة لخيارات العلاج من خلال مساراتنا العلاجية الديناميكية والمتنوعة. باعتبارنا شركة رائدة في مجال المستحضرات الصيدلانية الحيوية القائمة على القيم والبحث والتطوير ومقرها في اليابان، فإننا نسترشد بالتزامنا تجاه المرضى وشعبنا والكوكب. إن موظفينا في ما يقرب من 80 دولة ومنطقة يقودهم هدفنا ويرتكزون على القيم التي حددت هويتنا لأكثر من قرنين من الزمان. لمزيد من المعلومات، تفضل بزيارة  www.takeda.com.

ملاحظة هامة
لأغراض هذا الإشعار، يعني "البيان الصحفي" هذه الوثيقة وأي عرض تقديمي شفهي وأي جلسة أسئلة وأجوبة وأي مواد مكتوبة أو شفهية تمت مناقشتها أو توزيعها بواسطة شركة Takeda Pharmaceutical Company Limited (يشار إليها هنا باسم "Takeda") في ما يتعلق بهذا البيان. لا يُقصد من هذا البيان الصحفي (بما في ذلك أي إحاطة شفهية وأي أسئلة وأجوبة في ما يتعلق به) ولا يشكل أو يمثل أو يُعدّ جزءًا من أي عرض أو دعوة أو التماس لأي عرض للشراء، أو الاستحواذ أو بخلاف ذلك، الاشتراك في أي أوراق مالية أو تبادلها أو بيعها أو التخلص منها أو بخلاف ذلك، التماس أي تصويت أو موافقة في أي ولاية قضائية. لا يتم عرض أي أسهم أو أوراق مالية أخرى على الجمهور من خلال هذا البيان الصحفي. لا يجوز إجراء أي طرح للأوراق المالية في الولايات المتحدة إلا بموجب التسجيل بموجب قانون الأوراق المالية الأمريكي لعام 1933 وتعديلاته، أو الإعفاء منه. يتم تقديم هذا البيان الصحفي (مع أي معلومات إضافية يمكن تقديمها إلى المتلقي) بشرط أن يكون للاستخدام من قِبل المتلقي لأغراض المعلومات فقط (وليس لتقييم أي استثمار أو استحواذ أو بيع أو أي معاملة أخرى). وأي فشل في الالتزام بهذه القيود قد يشكل انتهاكًا لقوانين الأوراق المالية المعمول بها.

الشركات التي تمتلك فيها شركة Takeda استثمارات بشكل مباشر وغير مباشر هي كيانات منفصلة. في هذا البيان الصحفي، يتم استخدام كلمة "Takeda" أحيانًا لتسهيل الإشارة إلى شركة Takeda والشركات التابعة لها بشكل عام. وبالمثل، فإن الكلمات "نحن" و"لنا" و"خاصتنا" تُستخدم أيضًا للإشارة إلى الشركات التابعة بشكل عام أو إلى أولئك الذين يعملون لديها. تُستخدم هذه التعبيرات أيضًا عندما لا يكون هناك أي غرض مفيد من تحديد الشركة أو الشركات المعينة.

البيانات التطلعية
قد يحتوي هذا البيان الصحفي وأي مواد يتم توزيعها في ما يتعلق بهذا البيان الصحفي على بيانات أو معتقدات أو آراء تطلعية في ما يتعلق بأعمال Takeda المستقبلية وموقعها المستقبلي ونتائج العمليات، بما في ذلك التقديرات والتوقعات والأهداف والخطط الخاصة بشركة Takeda. على سبيل المثال لا الحصر، غالبًا ما تتضمن البيانات التطلعية كلمات مثل "أهداف"، و"خطط"، و"يعتقد"، و"يأمل"، و"يستمر"، و"يتوقع"، و"يهدف"، و"ينوي"، و"يضمن"، و"سوف" "، و"يجوز"، و"ينبغي"، و"يمكن"، و"قد"، و"يتوقع"، و"يُقدّر"، و"مشاريع" أو ما شابه ذلك من العبارات أو عكسها. تستند هذه البيانات التطلعية إلى افتراضات حول العديد من العوامل المهمة، بما في ذلك ما يلي، والتي قد تتسبب في اختلاف النتائج الفعلية ماديًا عن تلك التي تم التعبير عنها أو ضمنًا في البيانات التطلعية: الظروف الاقتصادية المحيطة بأعمال Takeda العالمية، بما في ذلك الظروف الاقتصادية العامة في اليابان والولايات المتحدة؛ والضغوط والتطورات التنافسية؛ والتغييرات في القوانين واللوائح المعمول بها، بما في ذلك إصلاحات الرعاية الصحية العالمية؛ والتحديات الكامنة في تطوير المنتجات الجديدة، بما في ذلك عدم اليقين بشأن النجاح السريري وقرارات السلطات التنظيمية وتوقيتها؛ وعدم اليقين من النجاح التجاري للمنتجات الجديدة والحالية؛ وصعوبات التصنيع أو التأخير؛ والتقلبات في أسعار الفائدة وأسعار صرف العملات؛ والادعاءات أو المخاوف المتعلقة بسلامة أو فعالية المنتجات المسوقة أو المنتجات المرشحة؛ وتأثير الأزمات الصحية، مثل جائحة فيروس كورونا الجديد، على Takeda وعملائها ومورديها، بما في ذلك الحكومات الأجنبية في البلدان التي تعمل فيها Takeda، أو على جوانب أخرى من أعمالها؛ وتوقيت وتأثير جهود التكامل بعد الاندماج مع الشركات المستحوذ عليها؛ والقدرة على تصفية الأصول غير الأساسية لعمليات Takeda وتوقيت أي عملية (عمليات) تصفية من هذا القبيل؛ والعوامل الأخرى المحددة في أحدث تقرير سنوي لشركة Takeda وفق النموذج 20-F وتقارير Takeda الأخرى المقدمة إلى لجنة الأوراق المالية والبورصة الأمريكية، والمتوفرة على موقع Takeda الإلكتروني على : https://www.takeda.com/investors/sec-filings-and-security-reports/ أو على www.sec.gov. لا تتعهد Takeda بتحديث أي من البيانات التطلعية الواردة في هذا البيان الصحفي أو أي بيانات تطلعية أخرى قد تصدرها، باستثناء ما يقتضيه القانون أو قواعد البورصة. الأداء السابق ليس مؤشراً للنتائج المستقبلية وقد لا تكون نتائج أو بيانات Takeda الواردة في هذا البيان الصحفي مؤشرًا أو تقديرًا أو تنبؤًا أو ضمانًا أو إسقاطًا على لنتائج Takeda المستقبلية.

معلومات طبية
يحتوي هذا البيان الصحفي على معلومات حول المنتجات التي قد لا تكون متوفرة في جميع البلدان، أو قد تكون متاحة تحت علامات تجارية مختلفة، لدواعي استعمال مختلفة، أو بجرعات مختلفة، أو بفاعلية مختلفة. لا ينبغي اعتبار أي شيء وارد هنا بمثابة التماس أو ترويج أو إعلان لأي عقاقير طبية بما في ذلك الأدوية قيد التطوير.

إن نص اللغة الأصلية لهذا البيان هو النسخة الرسمية المعتمدة. أما الترجمة فقد قدمت للمساعدة فقط، ويجب الرجوع لنص اللغة الأصلية الذي يمثل النسخة الوحيدة ذات التأثير القانوني.